一种厄他培南的工业化制备方法

摘要

本发明公开了一种厄他培南的工业化制备方法，首先合成一种厄他培南侧链（化合物Ⅴ），以该化合物为原料与1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）制备厄他培南的工艺。本发明工艺步骤较少、使用的原料便宜易得、分离手段比较简单、适合工业化生产。

主权项

1.一种厄他培南的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）反应瓶中加入化合物（I）、碳酸氢钠和水，搅拌下，10-15℃滴加溶有氯甲酸苄酯的甲苯溶液，滴加完毕，恢复至室温反应15--25小时，反应结束后，反应液分层，水层用乙醚萃取，然后水层加入浓盐酸调节PH=2，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩至干得到油状物，即化合物（Ⅱ）；（2）反应瓶中加入化合物（Ⅱ）、三苯基磷和四氢呋喃，降温至0-5℃，滴加溴素,滴加完毕，恢复至室温，搅拌反应过夜，反应结束后，反应应浓缩至1/4体积，残余物倾入到冰水中，加入体积比为1:10—1:20的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，搅拌30--50分钟，然后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的棕色油状物，即化合物（Ⅲ）的粗品，（3）反应瓶中加入上步得到的化合物（Ⅲ）粗品和甲苯，搅拌下，滴加氯化亚砜,回流反应0.5—1.5小时，反应结束后，冷却反应液至0--5℃，分批加入克间氨基苯甲酸苄酯,加料完毕，回复室温反应30--50分钟，反应结束后，反应液依次用5%的碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，用乙醇重结晶得到浅黄色固体，即化合物（Ⅳ）；（4）反应瓶中加入化合物（Ⅳ）、乙酰硫脲和无水乙醇，回流反应4--8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，残余物硅胶柱分离得到白色固体，即化合物（Ⅴ）；（5）氮气保护下，反应瓶中加入1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）和无水乙腈1000毫升，降温至-20℃，搅拌下加入二异丙胺和化合物（Ⅴ）,在该温度下反应4--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--30分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到白色固体，即化合物（Ⅵ）；（6）化合物（Ⅵ）、10%Pd/C 、碳酸氢钠）、四氢呋喃和水加入到高压釜中，常温， 2atm氢气压力下反应4--8小时，反应结束后，浓缩反应液至1/4—1/2体积，加入二氯甲烷萃取，水层通过Diaion HP-20柱色谱纯化，冷冻干燥，得到白色固体（VII），即为厄他培南。