一种盐酸阿比朵尔的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其步骤：（1）以3-碘-4-硝基苯酚为原料，用乙酰氯进行羟基反应制得化合物；（2）化合物在碱的作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应，制得化合物；（3）化合物在醋酸与铁粉条件下，进行还原-缩合协同反应合成吲哚环，制得化合物；（4）化合物用硫酸二甲酯进行N-甲基化反应制得化合物；（5）化合物在四氯化碳中，用溴素进行二溴代反应制得化合物；（6）化合物在碱性条件下与苯硫酚反应，酸化后制得化合物；（7）化合物在反应溶剂有二甲胺与甲醛的水溶液存在下，制得化合物；（8）化合物在热丙酮中酸化得盐酸阿比朵尔。原料易得，反应条件温和，收率较高，分离纯化容易，成本低，适合工业化生产。

主权项

一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其步骤是：(1)以3‑碘‑4‑硝基苯酚为原料，碱催化下，用乙酰氯进行羟基反应制得化合物1；所述的碱为三乙胺、正丁胺或吡啶其中的一种；反应时间为1‑5小时；(2)化合物1在碱的作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应，制得化合物2；所述的碱为叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、叔丁醇钠、氢化钠或甲醇钠其中的一种；反应时间为1‑10小时；(3)化合物2在醋酸与铁粉条件下，进行还原‑缩合协同反应合成吲哚环，制得化合物3；所述的反应溶剂为醋酸‑水或盐酸其中的一种；化合物2与铁粉的摩尔比为1∶2～5；反应时间为3‑8小时；(4)化合物3用硫酸二甲酯进行N‑甲基化反应制得化合物4；所述的反应溶剂为二甲基甲酰胺；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯其中的一种；反应时间为2‑6小时；(5)化合物4在四氯化碳中，用溴素进行二溴代反应制得化合物5；所述的反应溶剂为四氯化碳；溴化试剂为溴素或NBS其中的一种；反应时间为3‑9小时；(6)化合物5在碱性条件下与苯硫酚反应，酸化后制得化合物6，进行重结晶；所述的碱选为氢氧化钾或氢氧化钠，反应时间为1‑6小时，重结晶溶剂选自乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、四氢呋喃、三氯甲烷或丙酮其中的一种；(7)化合物6在反应溶剂有二甲胺与甲醛的水溶液存在下，进行Mannich反应制得化合物7；所述的反应溶剂选自乙醇、冰醋酸、甲酸、四氢呋喃或水其中的一种，反应温度为50℃‑100℃，反应时间为2‑8小时；(8)化合物7在热丙酮中酸化得盐酸阿比朵尔8，进行重结晶得精制产品，所述的反应溶剂为丙酮，重结晶溶剂为丙酮‑乙醇‑水、丙酮‑四氢呋喃、丙酮‑甲醇或丙酮‑乙醇其中的一种。