作为趋化因子受体调控剂的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物

摘要

本发明涉及作为趋化因子受体调控剂的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物，具体涉及式I的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物：(其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y和Z是如本文所定义的)，它们可用作趋化因子受体活性的调控剂。确切而言，这些化合物可用作趋化因子受体的调控剂，更具体为CCR2和/或CCR5受体的调控剂。本发明的化合物和组合物可以与趋化因子受体、例如CCR2和/或CCR5趋化因子受体结合，可用于治疗与趋化因子、例如CCR2和/或CCR5活性有关的疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、狼疮、器官移植排斥和类风湿性关节炎。

主权项

1.式I化合物：其前药或药学上可接受的盐，其中：X选自由一条键、芳基、单或多取代的芳基、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基、碳环、单或多取代的碳环和(CR⁸R⁹)_n组成的组，其中n＝0-5；Y是一条键，或者选自由氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、-烷基-O-烷基、肟和脲组成的组；Z选自由碳环、芳基、杂环和杂芳基组成的组，各自具有0-3个R¹⁰取代基，其中R¹⁰独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、羧基、酯化羧基、酰氨基、单-或二-取代的酰氨基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、磺酰胺、单-或二-取代的磺酰胺、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代酰氨基、氰基、R^10a-碳环、R^10a-杂环、R^10a-芳基和R^10a-杂芳基，其中R^10a是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R¹独立地选自由下列基团组成的组：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基和杂芳基氨基，其中所述碳环、杂环、芳基或杂芳基被0-3个R^1a取代，其中R^1a独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、羟基烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代的氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、甲酰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基碳酰氨基、环状烷基碳酰氨基、杂环烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、R^1b-碳环、R^1b-杂环、R^1b-芳基和R^1b-杂芳基，其中R^1b是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代的氨基烷基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R²独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、单-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N-单取代的酰胺与N，N-二取代的酰胺、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、卤素、芳基和杂芳基；可选地R¹和R²可以彼此键合构成螺环；R³和R⁴独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和硫代烷基；可选地R³和R⁴可以占据环烷基环中的多个位置；可选地R¹和R³可以环化构成具有0-3个R^a取代基的碳环或杂环，其中R^a选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基、氰基、单-、二-或多-取代的芳基或者单-、二-或多-取代的杂环组成的组，可选地，其中所述取代的芳基和取代的杂环被0-3个R^b取代，其中R^b选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基和氰基组成的组；可选地R³和R⁴可以环化构成桥连的二环系统，其具有亚甲基或亚乙基或者选自N、O和S的杂原子；可选地R³和R⁴可以环化构成螺环；R⁵独立地选自由氢、烷基和甲酰基组成的组；并且当R⁵是烷基时，该氮可以可选地是N-氧化物形式；R⁶和R⁷各自独立地选自由下列基团组成的组：H；C₁-C₁₀烷基，其中所述C₁-C₁₀烷基可以可选地被氧、氮或硫所中断；碳环；杂环；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；单-、二-或三-卤代烷基；单-、二-或三-卤代烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；芳氧基烷基；杂芳氧基烷基；芳基烷氧基烷基；杂芳基烷氧基烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；环烷氧基烷基；杂环烷氧基烷基；氨基烷基；单-或二-取代的氨基烷基；芳基氨基烷基；杂芳基氨基烷基；烷硫基烷基；环烷硫基烷基；杂环烷硫基烷基；芳硫基烷基；杂芳硫基烷基；烷基磺酰基烷基；环烷基磺酰基烷基；杂环烷基磺酰基烷基；芳基磺酰基烷基；杂芳基磺酰基烷基；氨基羰基；单-或二-取代的氨基羰基；氨基羰基烷基；单-或二-取代的氨基羰基烷基；烷基羰基烷基；环烷基羰基烷基；杂环烷基羰基烷基；烷基碳酰氨基烷基；环烷基碳酰氨基烷基；杂环烷基碳酰氨基烷基；芳基碳酰氨基烷基；杂芳基碳酰氨基烷基；芳基磺酰氨基烷基；和杂芳基磺酰氨基烷基；可选地，R⁶和R⁷可以环化构成碳环或杂环，或者螺环或螺杂环；R⁸和R⁹独立地选自由H、OH、氨基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烯基、炔基、烷氧基烷基、单-或二-取代的氨基、碳环和杂环组成的组；可选地R⁸和R⁹可以环化构成3-7元碳环或杂环；r＝0-3。