恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物

摘要

本发明涉及药物的制备方法及其中间体化合物，具体而言，涉及恩替卡韦的制备方法、其中间体化合物以及所述中间体化合物的合成方法。

主权项

1.制备式1化合物的方法，该方法包括如下步骤：c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5进行Mitsunobu反应得到偶联产物6其中：R₁和R₂可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：(i)R₁和R₂各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si或Et₃Si，优选t-BuMe₂Si；或者(ii)R₁和R₂各自独立地选自t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R₁和R₂不同时为t-BuMe₂Si；或者(iii)R₁和R₂与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：其中，R₃为氢原子、C_1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R₄和R₅可以相同或不同，分别代表C_1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；R和R’可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C_1-6烷氧基羰基或C_5-10芳烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，条件是R和R’不同时为氢；X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基，例如C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或C_5-10芳烷氧基，优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特别优选氯；d)当R₁和R₂均为酰基保护基或均不为酰基保护基时，将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7其中，X、R₁、R₂、R和R’如上所定义；e)将化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韦)其中，X、R和R’如上所定义；或者d’)当R₁和R₂均不为酰基保护基时，将化合物6同时进行脱保护和水解而直接得到式1的化合物其中，X、R₁、R₂、R和R’如上所定义，或者(d”)当R₁和R₂二者之一为酰基保护基，例如苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、或联苯甲酰基时，化合物6经过脱保护得到8或9，后者经过水解或经过化合物7再水解得到化合物1，其中，X、R₁、R₂、R和R’如上所定义。