用作激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，式中：R¹是-NR⁷(CO)R¹¹；R²是芳基、杂芳基、稠合的芳基-C_3-6-杂环烷基或稠合的杂芳基-C_3-6-杂环烷基，它们各自是任选取代的；各R⁷选自氢、C_1-6-烷基和C_3-7-环烷基，其中所述C_1-6-烷基用一个或多个卤原子任选取代；R¹¹各自独立地选自C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_1-6烷基-C_3-7-环烷基、C^-杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自是任选取代的。本发明的其它方面涉及包含上述化合物的药物组合物，以及治疗或预防选自下组的疾病的方法：癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症和阿耳茨海默病。本发明另一方面涉及上述化合物在制备预防或治疗任何激酶活性异常引起、关联性或伴发的疾病的药物中的应用，其中所述激酶选自TBK1、ERK8、CDK2、MARK3、YES1、VEG-FR、IKKε和其组合。

主权项

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，式中：R¹是-NR⁷(CO)R¹¹；R²是芳基、杂芳基、稠合的芳基-C_3-6-杂环烷基或稠合的杂芳基-C_3-6-杂环烷基，其各自任选被选自下组的一个或多个取代基取代：芳基、杂芳基、C_1-6-烷基、C_3-6-杂环烷基和基团A，其中所述C_1-6-烷基任选地进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：芳基、杂芳基、C_3-6-杂环烷基和基团A，所述杂芳基任选被一个或多个R¹⁰基团取代；并且其中各C_3-6-杂环烷基任选被一个或多个选自下组的基团取代：C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基和A，且任选含有一个或多个选自氧、硫、氮和CO的基团；R³是H、卤素、氰基或C_1-6-烷基；A选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、-NO₂、-NH₂、-NR⁴R⁵、-OR⁶、-NR⁷(CO)R⁶、-NR⁷(CO)NR⁴R⁵、-NR⁷COOR⁷、-NR⁷(SO₂)R⁶、-CO₂H、-NR⁷(SO₂)NR⁴R⁵、-COOR⁷、-CONR⁴R⁵、COR⁶和-SO₂CH₃；R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C_3-7-环烷基、芳基、杂芳基、C_1-6-烷基和C_3-6-杂环烷基环，该C_3-6-杂环烷基环任选还含有一个或多个选自氧、硫、氮和CO的基团，且任选被一个或多个R¹⁰基团取代，其中所述C_1-6-烷基任选被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、芳基、杂芳基、-NR⁸R⁹、-NR⁷(CO)R⁶、-NR⁷COOR⁶、-NR⁷(SO₂)R⁶、-COOR⁶、-CONR⁸R⁹、OR¹⁰、-SO₂R⁶和C_3-6-杂环烷基环，该C_3-6-杂环烷基环任选还含有一个或多个选自氧、硫、氮和CO的基团，且任选被一个或多个R¹⁰基团取代；或者R⁴和R⁵与它们连接的N一起形成C_3-6-杂环烷基环，其任选还含有一个或多个选自氧、硫、氮和CO的基团，其中所述C_3-6-杂环烷基环可以是饱和或不饱和的，并且任选被一个或多个选自NR⁸R⁹和R¹⁰的基团取代；R⁶各自独立地选自C_1-6-烷基、C_3-7环烷基、C_4-7-杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选被一个或多个选自卤素、R¹⁰和-NR⁸R⁹的取代基取代；各R⁷选自氢、C_1-6-烷基和C_3-7-环烷基，其中所述C_1-6-烷基任选被一个或多个卤原子取代；R⁸和R⁹各自独立地选自氢和C_1-6-烷基，其中所述C_1-6-烷基任选被一个或多个卤原子取代；或者R⁸和R⁹与它们连接的N一起形成C_4-6-杂环烷基环，其任选还含有一个或多个选自氧和硫的杂原子，其中所述C_4-6-杂环烷基环任选被一个或多个R¹⁰基团取代；和各R¹⁰选自任选被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基和C_3-7-环烷基，其中当R¹⁰是C_1-6-烷基且两个或多个R¹⁰基团连接在同一个碳原子上时，所述R¹⁰基团可连接形成螺烷基；和R¹¹各自独立地选自C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-7-环烷基、C_4-7-杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选被一个或多个选自A的取代基取代。