MODULADORES DE CRTH2

摘要

Se divulgan los moduladores de CRTH2, particularmente los antagonistas de CRTH2, que son utiles para tratar varios trastornos, incluyendo el asma y los trastornos respiratorios. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condicion de que el compuesto de formula (1) no es un compuesto seleccionado de ácido 5-[[6-metoxi-3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]metil]-a,a-dimetil-2H-tetrazol-2-acético [ns de registro CAS 1097838-63-5], ácido 5-[[5-(benzoílamino)-2-tiazolil]tio]-2H-tetrazol-2-acético [ns de registro CAS 1099441-56-1], ácido 2-butil-1-[[4-[(2-carboxibenzoíl)amino]fenil]metil]-5-cloro-1H-imidazol-4-acético [ns de registro CAS 114798-40-2], y ácido 2-butil-1-[[4-[(2-carboxibenzoíl)amino]fenil]metil]-5-cloro-1H-imidazol-4-acético [ns de registro CAS 114773-45-4], o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: el anillo A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros; en donde dicho heteroarilo o heterociclo contiene entre 0 y 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S; el anillo B es un anillo monocíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros en donde dicho heteroarilo contiene hasta tres heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S; el anillo D es un heteroarilo de 5 miembros; en donde x1 se selecciona de N y C; x2 se selecciona de N y C-R2; x3 se selecciona de N y C; x4 se selecciona de N y C-R4; y x5 se selecciona de N y C-R5; siempre que al menos uno de x1 o x3 sea N, pero ambos al mismo no sean simultáneamente N; R2 se selecciona de -H, halogeno, -NO2, -CN, radical C1-6 alifático, alcoxi C1-6 y un anillo ciclopropilo, en donde R2 está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RA; en donde cada RA está independientemente seleccionado de halogeno, -OH, alcoxi C1-2 y haloalcoxi C1-2; R4 se selecciona a partir de halogeno, -NO2, -CN, -R6, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -N(R6)2, -S(O)pR6, -S(O)2N(R6)2, -NR6S(O)2R6, -C(O)N(R6)2 y -NR6C(O)R6; R5 se selecciona a partir de halogeno, -NO2, -CN, -R6, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -N(R6)2, -S(O)pR6, -S(O)2N(R6)2, -NR6S(O)2R6, -C(O)N(R6)2 y -NR6C(O)R6; p es un entero seleccionado de 0, 1 y 2; cada R6 se selecciona independientemente de -H, un radical C1-6 alifático y un anillo monocíclico o bicíclico; en donde el anillo se selecciona de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros; donde cuando R6 es un radical C1-6 alifático, está independientemente sustituido con entre 0 y 6 instancias de R7, cuando R6 es un anillo no aromático o un heteroarilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 6 instancias de R8, y cuando R6 es un arilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 6 instancias de R8'; cada R7 se selecciona independientemente a partir de halogeno, -CN, oxo, -OR9, -R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)mR9, -N(R9)2, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R9, -C(O)N(R9)2 y -NR9C(O)R9; cada R8 se selecciona independientemente a partir de halogeno, -CN, -NO2, oxo, radical alifático C1-6, -R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OR9, -S(O)mR9, -N(R9)2, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R9, -C(O)N(R9)2 y -NR9C(O)R9; cada R8' se selecciona independientemente de halogeno, -CN, -NO2, radical alifático C1-6, -R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OR9, -S(O)mR9, -N(R9)2, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R9, -C(O)N(R9)2 y -NR9C(O)R9; cada R9 se selecciona independientemente de hidrogeno, radical alifático C1-6 y un anillo monocíclico o bicíclico; en donde el anillo se selecciona de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de, 5 a 10 miembros, cicloalifático C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros; en donde cuando R9 es un radical alifático C1-6, está independientemente sustituido con entre 0 y 6 instancias de R11 y cuando R9 es un anillo, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de R12; cada R10 es un anillo monocíclico o bicíclico independientemente seleccionado de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros; y cada R10 está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de R12; cada R11 está independientemente seleccionado de halogeno, -CN, -OH, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; cada R12 está independientemente seleccionado de halogeno, -CN, -OH, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4, y haloalcoxi C1-4; R13 se selecciona de -H, radical alifático C1-6 y un anillo monocíclico o bicíclico donde el anillo se selecciona de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros; donde cuando R13 es un radical alifático C1-6, está independientemente sustituido con entre 0 y 6 instancias de R14, cuando R13 es un anillo no aromático o un heteroarilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 6 instancias de R15, y cuando R13 es un arilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 6 instancias de R15'; cada R14 se selecciona independientemente a partir de halogeno, -CN, oxo, -OR9, -R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)mR9, -N(R9)2, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R9, -C(O)N(R9)2 y -NR9C(O)R9; cada R15 se selecciona independientemente a partir de halogeno, -CN, -NO2, oxo, radical alifático C1-6, -R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OR9, -S(O)mR9, -N(R9)2, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R9, -C(O)N(R9)2 y -NR9C(O)R9; y R15' se selecciona independientemente de halogeno, -CN, -NO2, radical alifático C1-6, -R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OR9, -S(O)mR9, -N(R9)2, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R9, -C(O)N(R9)2 y -NR9C(O)R9; R16 y R17 están independientemente seleccionados de -H, deuterio, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y halogeno, o alternativamente, R16 y R17 están independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y haloalquilo C1-6, y R16 y R17 tomados en conjunto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo y halociclopropilo; L es un enlace seleccionado de metileno, -C(O)-, -O-, S(O)m y -NR1-; en donde cuando L es un metileno, está independientemente sustituido con entre 0 y 2 instancias de R18; m es 0, 1 o 2; R1 está seleccionado de -H, radical alifático C1-6, cicloalifático C3-6, -CO(alifático C1-6), -CO(cicloalifático C3-6), -CO-(fenilo), bencilo y -CO-(bencilo); en donde cuando R1 está seleccionado de radical alifático C1-6, -CO-(fenilo), bencilo y -CO-(bencilo), está independientemente sustituido de entre 0 y 3 instancias de RB; en donde cada RB está independientemente seleccionado de halogeno, alquilo C1-2 alcoxi C1-2; cada R18 está independientemente seleccionado de halogeno, -CN, radical alifático C1-6, radical haloalifático C1-6, y cicloalifático C3-6; o alternativamente, cada R18 está independientemente seleccionado de radical alifático C1-6 y radical haloalifático C1-6, y dos grupos R18 tomados en conjunto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo y halociclopropilo; o es un entero seleccionado de 0, 1 y 2; cada JB está independientemente seleccionado de halogeno, -NO2, -CN, -R19, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2,-C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)N(R20)R19, -N(R20)C(O)R19, -OR19, -SR19 y-NR19R20; o alternativamente, dos grupos JB unidos a dos anillos vecinos de los átomos del anillo B, junto con dichos átomos del anillo, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los anillos esta independientemente sustituido con entre 0 y 2 instancias de RE, en donde cada RE está independientemente seleccionado de halogeno, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, -CN y -OH; cada R20 está independientemente seleccionado de -H y un radical alifático C1-6; cada R19 está independientemente seleccionado de radical alifático C1-6, cicloalifático C3-6, fenilo, bencilo, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cuando R19 es un radical alifático C1-6, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RC, donde cada RC está independientemente seleccionado de halogeno, -CN, -OH, -NH2, cicloalquilo C3-4, halocicloalquilo C3-4, -O(alquilo C1-4), -O(cicloalquilo C3-4), -O(halocicloalquilo C3-4), -O(haloalquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, y -NRV; en donde -NRV es un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo del anillo N ligado a JB, y en donde dicho heterociclo contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados a partir de O y N; cuando R19 es un heterociclo o un heteroarilo, contiene de 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; cuando R19 es fenilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RD, donde cada RD está independientemente seleccionado de halogeno, radical alifático C1-4, -CN, -OH, -NH2, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; en donde cuando R19 es un anillo no aromático o un heteroarilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RD', donde cada RD' está independientemente seleccionado de halogeno, oxo, radical alifático C1-4, -CN, -OH, -NH2, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; en donde L' es un enlace seleccionado de -Y-SO2-, -NR21SO2-, -SO2NR21-, -Y-C(O)-, -NR21C(O)- y -C(O)NR21-; en donde Y está seleccionado de un enlace simple, un enlace recto de alquileno C1-2 y un enlace ramificado de alquileno C2, en donde el enlace alquileno C1-2 está independientemente sustituido con entre 0 y 3 átomos de halogeno; R21 está seleccionado de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y anillo cicloalquilo C3-6; n es un entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; cada JA está independientemente seleccionado de halogeno, -NO2, -CN, -R22, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, -SH, y -NH2, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)N(R23)R22, -N(R23)C(O)R22, -OR22, -SR22 y -NR22R23; cada R23 está independientemente seleccionado de -H y un radical alifático C1-6; cada R22 está independientemente seleccionado de radical alifático C1-4, anillo c