叶酸修饰的O-羧甲基壳聚糖-脱氧胆酸复合物及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种叶酸修饰的O-羧甲基壳聚糖-脱氧胆酸复合物，是以叶酸、O-羧甲基壳聚糖和脱氧胆酸为原料制备而成的主动靶向的纳米胶束载体材料，本发明采用O-羧甲基壳聚糖为载体材料，用脱氧胆酸进行疏水性改造，然后用叶酸表面修饰，制成叶酸介导肿瘤组织靶向的聚合物胶束。以紫杉醇为模型药物采用自组装法制备载药纳米胶束，经试验证实，该载药纳米胶束载药量和包封率高，具有缓释性，通过叶酸受体途径有效摄入肿瘤细胞，增加药物在肿瘤组织的分布，从而提高疗效、降低毒副作用，达到靶向治疗的目的。该发明为难溶性抗肿瘤药物提供了一种理想的新型药物载体和制剂形式。

主权项

一种叶酸修饰的O‑羧甲基壳聚糖‑脱氧胆酸复合物，其特征在于：是以叶酸、O‑羧甲基壳聚糖和脱氧胆酸为原料制备而成的主动靶向的纳米胶束载体材料，其是通过以下制备方法得到的：(1)O‑羧甲基壳聚糖‑脱氧胆酸偶联：①称取250mg的O‑羧甲基壳聚糖溶解在25ml蒸馏水中，然后加入75ml甲醇稀释；②将35～290mg脱氧胆酸溶解于10ml无水二甲基亚砜中，然后加入相当于脱氧胆酸1.5倍摩尔量的1‑乙基‑3‑3‑二甲基氨丙基碳化二亚胺盐酸盐和相当于脱氧胆酸1.5倍摩尔量的N‑羟基琥珀酰亚胺，室温下搅拌2h；③将步骤②中活化的脱氧胆酸加入步骤①中溶解有O‑羧甲基壳聚糖的溶液中，强烈搅拌至溶液呈光学透明，然后使混合液在室温下反应36h，得到反应溶液；④将上述得到的反应溶液在甲醇与水的混合溶液中透析3天，然后冷冻干燥，即得两亲性的O‑羧甲基壳聚糖‑脱氧胆酸偶联物；(2)O‑羧甲基壳聚糖‑脱氧胆酸与叶酸偶联：①将0.8～2.4mol叶酸或叶酸衍生物溶解于10ml无水二甲基亚砜中，然后滴加3～5滴三乙胺，并加入相当于叶酸2倍摩尔量的1‑乙基‑3‑3‑二甲基氨丙基碳化二亚胺盐酸盐和相当于叶酸2倍摩尔量的N‑羟基琥珀酰亚胺，室温下连续搅拌2h，制成叶酸活性酯溶液；②称取250mg的O‑羧甲基壳聚糖‑脱氧胆酸偶联物溶解于25ml蒸馏水中，然后加入25ml的甲醇，搅拌至溶液光学透明；③将叶酸活性酯溶液滴加到步骤②得到的DOMC溶液中，在室温下搅拌36h，然后滴加氢氧化钠溶液至pH值为9.0，终止反应，得反应液；④将上述得到的反应液在pH值为7.4的磷酸缓冲盐溶液以及蒸馏水中各透析3天，冷冻干燥，得叶酸修饰的O‑羧甲基壳聚糖‑脱氧胆酸复合物。