一种甲磺酸帕珠沙星合成工艺的改进方法

摘要

本发明涉及一种改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，以S-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，-de]苯并恶嗪-6-羧酸为原料，经亲核取代、环合、水解、霍夫曼降解、成盐得到甲磺酸帕珠沙星。同时我们对反应加以改进，考察了影响收率与质量的工艺条件因素：反应时间、反应温度等，最终确定的优化后工艺路线具有操作步骤简单，生产周期短，污染少等优点，并且总收率大幅提高，适合工业化生产。

主权项

1.一种改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，包括以下步骤：(1)亲核取代反应，(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(Ⅹ)的制备，化学反应式为(2)(S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(Ⅺ)的制备，化学反应式为(3)(S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(Ⅻ)的制备，化学反应式为(4)(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸即帕珠沙星(XIII)的制备，化学反应式为(5)甲磺酸帕珠沙星(Ⅰ)的制备，化学反应式为其特征在于以Ⅷ为原料制备(S)-10-(氰基乙氧羰基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(Ⅹ)的具体步骤为：将DMSO冷却至0℃，滴加氰乙酸乙酯，在0℃左右条件下搅拌1小时，加入Ⅷ，缓缓升温至60-70℃反应8-10小时，冷却至室温，调节pH值至4，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得棕红色油状物Ⅸ，在装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入Ⅸ和1，4-二氧六环、水、对甲苯磺酸—水合物，搅拌，加热回流24小时，加水冷却，放置冰箱冷藏过夜，使完全析出固体，抽滤，水洗，乙醚洗涤，干燥得产品Ⅹ。