一种核医学显像剂配体的合成方法

摘要

本发明涉及一种核医学显像剂配体的合成方法，特别是2β-[N-[2-[N-(2-巯基乙基)]氨基乙基]N-(2-巯基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷)(以下简称Trodat-1)的合成方法。本发明采用收敛法，通过先合成大的中间体(N2S2)，将合成中瓶颈步骤(第二步)之后的五步反应减少到三步反应，而且避开产率较低的反应，最终产率提高到原来的八倍；而实际操作中，考虑到操作量也基本有一个量级的增加，柱分离收率所受影响较小，实际产率增加的倍数更高，大约可有一个量级的提高。

主权项

1.一种核医学显像剂配体2β-[N-[2-[N-(2-巯基乙基)]氨基乙基]-N-(2-巯基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷的合成方法，其步骤如下：(1)(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯的合成：可卡因0.049mol与200mL 0.8N的HCl混合，回流过夜；将反应混合物冷却至室温，并以200mL无水乙醚萃取，弃去乙醚层，将水层浓缩至干，得到淡黄色固体；向固体中加入过量的POCl₃，加热回流2小时；减压蒸去过量的POCl₃，用干冰-丙酮浴将残余物急速冷却，加入甲醇60mL；将混合物缓缓加热至室温，在搅拌下，减压蒸去甲醇；残余物加入水100mL，用氨水使之碱化，NaCl使之饱和，用二氯甲烷3×100mL萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；用硅胶柱纯化，得到步骤(1)所述产品6.0g；(2)3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷合成：步骤(1)所得产品(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯0.05mol溶于400mL乙醚，冷却到-70℃，在氮气保护下，机械搅拌，缓慢滴加4-氯苯基溴化镁0.1mol；将得到的悬浮物在-60℃下搅拌1.5小时，再冷却到-70℃，滴加三氟乙酸11.6mL，其间体系温度低于-60℃；滴加1N的盐酸50mL，其间体系温度低于-60℃，随后加入200mL水，分离出醚层，水层用200mL乙醚洗涤；用浓氨水将水层调至碱性，所得的沉淀用乙醚萃取多次，约600mL；合并乙醚相，无水硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到白色晶体，以正己烷∶乙酸乙酯∶二乙胺＝50∶47∶3展开体系硅胶柱分离，得到白色固体4.6g；(3)2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷盐酸盐合成：将步骤(2)所得化合物1.0g悬浮于1N的盐酸30mL中，加热回流12小时，真空浓缩得到粘稠的油状物；加入20mL丙酮，真空浓缩，此过程重复两次；将得到的白色近似固体的物质悬浮于干燥的50mL乙醚中，真空浓缩得到白色的起泡的固体，60℃下真空干燥2小时，备用；(4)联结反应：50mL三口烧瓶中，加入步骤(3)所得产品1.1g，溶于10mL经CaH₂隔湿重蒸的无水CH₂Cl₂，滴入过量的草酰氯1mL二氯甲烷溶液，加热回流反应，历经一个小时，停止加热；冷却，水泵抽去溶剂以及没有反应完全的草酰氯，然后在油泵上进一步抽干，最后得到泡沫状固体；再加入少量的二氯甲烷溶解烧瓶中固体，溶有1.5gN₂S₂以及等摩尔用量的三乙胺的二氯甲烷溶液加入恒压漏斗中，N₂S₂溶于30mL二氯甲烷中，氮气保护下，缓慢滴加到反应瓶中；加料用时1小时，整个过程使用冰盐浴冷却，体系温度控制在-17℃～-10℃，然后温度恢复到室温过夜，整个反应时间约12小时；停止反应，反应液用去离子水洗涤两次，并使用二氯甲烷进行反萃，合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得到产物1.2g，为淡黄色油状物；(5)还原反应：50mL三口烧瓶中，将步骤(4)所得产物0.2g溶于四氢呋喃，氮气保护下滴加1M的硼烷四氢呋喃溶液3mL，摩尔比1∶10，加热回流，反应约30min后黄色消失，褪为无色，继续回流反应过夜，然后停止反应，滴加1N的盐酸5mL，直到不再产生气泡；减压除去溶剂，向残余物加1N的盐酸20mL，煮沸30min，冷却到室温，以20mL氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷3×30mL萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶色谱纯化，得到油状物0.15g；(6)脱保护基反应：将步骤(5)所得的油状物69mg于室温、氮气保护下溶于三氟乙酸2.1mL，苯甲醚0.031mL，冷却到0℃，滴加甲烷磺酸0.31mL，氮气保护室温搅拌1小时，真空浓缩至体积剩三分之一以除去三氟乙酸；反应体系开始淡黄色，随着反应的进行，颜色变为橙红色，点板监测反应进行，直到原料点彻底消失；0℃下缓慢加入10mL水，将浑浊的水层以乙醚3×10mL洗涤，醚层可弃去，用碳酸氢钠将水层中和，此时体系颜色变为淡紫色，出现白色浑浊，产生的沉淀用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到微紫色油状物；油状物中加入沸腾的乙醚除去不溶的紫色絮状物，于0℃下加入干燥的氯化氢气体，出现白色絮状沉淀，过滤出形成的固体，真空干燥，得最终产品。