包括甲胺喋呤以及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合

摘要

本发明提供一种组合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式(I)的非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂：其中：R1由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3以及-OCF3所构成的族群中选出；R2由氢原子、卤素原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；R3由-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5以及-CONHSO2R5基团所构成的族群中选出，其中R5由氢原子以及直链或支链C1-4烷基所构成的族群中选出；R4由氢原子以及C1-4烷基所构成的族群中选出；R9由氢原子以及苯基所构成的族群中选出；G1表示选自N以及CR6的基团，其中R6由氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、含N单环C5-7杂芳基、含N单环C3-7杂环基以及C6-10芳基所构成的族群中选出，所述C6-10芳基可任选地被一个或多个选自卤素原子以及C1-4烷基的取代基取代；G2表示选自下列基团中的基团：氢原子、羟基、卤素原子、C3-4环烷基、C1-4烷氧基以及-NRaRb，其中Ra表示C1-4烷基且Rb由C1-4烷基以及C1-4烷氧基-C1-4烷基所构成的族群中选出，或Ra以及Rb连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和6至8员杂环；含有一个或多个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中n为0至3的整数；以及苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中n为0至3的整数；或，当G′表示CR6时，G2连同R6一起形成非芳香族C5-10碳环基或C6-10芳基，以及其医药学上可接受的盐和N氧化物。

主权项

1.一种组合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式(I)的非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶抑制剂：其中：R¹由氢原子、卤素原子、C_1-4烷基、C_3-4环烷基、-CF₃以及-OCF₃所构成的族群中选出；R²由氢原子、卤素原子以及C_1-4烷基所构成的族群中选出；R³由-COOR⁵、-CONHR⁵、四唑基、-SO₂NHR⁵以及-CONHSO₂R⁵基团所构成的族群中选出，其中R⁵由氢原子以及直链或支链C_1-4烷基所构成的族群中选出；R⁴由氢原子以及C_1-4烷基所构成的族群中选出；R⁹由氢原子以及苯基所构成的族群中选出；G¹表示选自N以及CR⁶的基团，其中R⁶由氢原子、卤素原子、C_1-4烷基、C_3-4环烷基、C_1-4烷氧基、-CF₃、-OCF₃、含N单环C_5-7杂芳基、含N单环C_3-7杂环基以及C_6-10芳基所构成的族群中选出，所述C_6-10芳基可任选地被一个或多个选自卤素原子以及C_1-4烷基的取代基取代；G²表示选自下列基团中的基团：氢原子、羟基、卤素原子、C_3-4环烷基、C_1-4烷氧基以及-NR^aR^b，其中R^a表示C_1-4烷基且R^b由C_1-4烷基以及C_1-4烷氧基-C_1-4烷基所构成的族群中选出，或R^a以及R^b连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和6至8员杂环；含有一个或多个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-4环烷基、C_3-4环烷氧基、-CF₃、-OCF₃以及-CONR⁷R⁸的取代基取代，其中R⁷以及R⁸独立地选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、C_3-7环烷基，或R⁷以及R⁸连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中n为0至3的整数；以及苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_3-4环烷基、C_3-4环烷氧基、氰基、-CF₃、-OCF₃、-CONR⁷R⁸、二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被C_1-4烷基或C_3-7环烷基取代且其中R⁷以及R⁸独立地选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、C_3-7环烷基，或R⁷以及R⁸连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中n为0至3的整数；或，当G’表示CR⁶时，G²连同R⁶一起形成非芳香族C_5-10碳环基或C_6-10芳基，以及其医药学上可接受的盐和N氧化物。