二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂

摘要

本发明涉及作为二酰基甘油酰基转移酶(″DGAT″)抑制剂的新型杂环化合物，包括该杂环化合物的药学组合物和该化合物用于治疗或预防心血管疾病、代谢紊乱、肥胖症或肥胖症-相关的病症、糖尿病、血脂障碍、糖尿病并发症、受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖的用途。例证性的本发明的化合物显示如下式(I)：

主权项

1.化合物或其药学上可接受的盐，该化合物由式I所表示：其中：各A独立地选自：C(R³)和N；或备选地该部份：X独立地选自：C(R³)，N，N(R⁴)，O和S，条件是不超过一个X是S或O，和至少一个X或一个Y是N，O，或S；Y独立地选自：C和N；Z独立地是键，O或NR⁴；R¹选自：含有1-4个杂原子的杂环烷基，该杂原子可以相同或不同且选自O、S和N，其中所述杂环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；或者，所述杂环烷基可以与芳基稠合，其中所述芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代，-CN，-OR^c，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；或者，所述杂环烷基可以与芳基稠合，其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；R³选自：H，低级烷基，羟基，卤代，O-烷基，O-卤代烷基，O-环烷基，S-烷基，S-卤代烷基，CN，CF₃，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，杂芳基，N-烷基，N-卤代烷基，NH₂，和N-环烷基；R⁴选自：H，低级烷基，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，和杂芳基；R⁵选自：低级烷基，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，和杂芳基；和R¹⁰是(i)具有1-3个环N原子的4-8元杂环，或(ii)具有1-3个环N原子的双环杂环，或(iii)芳基基团，或(iv)杂芳基基团，其中针对R¹⁰的所述芳基或杂芳基基团未被取代或任选独立地被一个或多个G部份所取代，其中所述G部份可以相同或不同，各G部份独立地选自以下所示的基团，和进一步其中针对R¹⁰的所述杂环未被取代或任选在所述杂环上的(i)环N原子或(ii)环碳原子上被一个或多个G部份所取代，其中所述G部份可以相同或不同，各G部份独立地选自：(a)条件是当R²⁰是氢时R¹⁰不是5-或6-元杂环和当G作为氧代基团存在时R¹⁰可以是5-或6-元杂环；(b)条件是当R²⁰是氢时R¹⁰不是5-或6-元杂环；(c)条件是当R²⁰是氢时R¹⁰不是5-或6-元杂环；(d)(e)(f)(g)(h)(i)(j)仅在C上且不在N上；(k)仅在C上且不在N上；(l)仅在C上且不在N上；(m)(n)仅在C上且不在N上；(o)仅在C上且不在N上；(p)氧代基团，仅在C上且不在N上；(q)(r)(s)螺环基基团；(t)条件是R¹⁰不是5-或6-元杂环；(u)条件是R¹⁰不是5-或6-元杂环；(v)条件是R¹⁰不是5-或6-元杂环；(w)生物电子等排体，条件是R¹⁰不是5-或6-元杂环；(x)和(y)其中R^a选自：氢，羟基，CN，卤代，烷基，烯基，炔基，芳基，(芳基)烷基-，杂芳基，(杂芳基)烷基-，杂环基，(杂环基)烷基-，环烷基，(环烷基)烷基-，螺环基或双环杂环基，其中各所述烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各部份独立地选自：O-卤代烷基，S-卤代烷基，CN，NO₂，CF₃，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，杂芳基，N-烷基，N-卤代烷基，和N-环烷基；烷基，烯基，炔基，环烷基烷基，环烯基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-OR^c，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，和-S(O)₂R^c；其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；R^b是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；R^c是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；R^d是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；其中在R^b，R^c，和R^d中的各所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基可以未被取代或任选独立地被1-2个独立选自以下的取代基所取代：卤代，OH，NH₂，CF₃，CN，O烷基，NH烷基，N(烷基)₂和Si(烷基)₃；R²⁰是H，-OH，卤代，或-CF₃；和m是1-3，n是0-3。