作为因子XIA抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物

摘要

本发明提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物形式，其中变量A、L1、M及R11均如本文定义。式(I)化合物为凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂；例如凝血酶、Xa因子、XIa因子、IXa因子、VIIa因子和/或血浆激肽释放酶。具体而言，其涉及选择性XIa因子抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂的化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。

主权项

1.式(I)的化合物，或其立体异构体或可药用的盐，其中：A被0-1个R¹与0-3个R²取代，且选自：C_3-7环烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡咯烷基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基及吡唑基；L₁是-CH₂CH₂-、-CH(NH₂)CH₂-、-CH(NHCOMe)CH₂-、-CH(NHCOEt)CH₂-、-CH(NHCO₂(t-Bu))CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH₂NH-、-CH(CH₂CO₂H)NH-、-CH₂O-，-NHNH-，-SCH₂-，-SO₂CH₂-或-OCH₂-；R¹在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、CF₃、NH₂、-CH₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、-C(O)NH₂、-SO₂NH₂、SR^a、OR^a或被0-1个R^1a取代的C_1-6烷基；R^1a为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、CF₃、Me、Et、OR^a、CN、NO₂、NR⁷R⁸、-CH₂OMe、-SR^a、-CH₂SMe、-C(O)OR^a、-CH₂NR⁷R⁸、-SO₂NH₂、-SO₂Me、-NHSO₂R^c、-CH₂NHSO₂R^c、-C(O)NR₈R₉、-NHC(O)R^c、-CH₂NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-CH₂NHC(O)OR^c、-NHC(O)NHR^c、-CH₂NHC(O)NHR^c、或被0-2个R^2b取代的5-7元杂环，所述杂环选自：吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、三唑基或四唑基；R^2a为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R₉、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；R^2b在每一存在处，独立地为＝O、F、Br、Cl、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rCN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸SO₂R^c、C_1-4烷基或-(CF₂)_rCF₃；R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a取代的苯基、被0-2个R^3a取代的萘基、被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢-萘基、或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-2个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3a取代；R^3a在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH₂OMe、CF₃、COMe、CO₂H、CO₂Me、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CN、NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂、-NHCOMe、-NHCO₂Me、-NHCO₂Et、-NHCH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂(i-Pr)、-NHCO₂(i-Bu)、-NHCO₂(t-Bu)、-NHCO₂Bn、-NHCO₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂OH、-NHCO₂CH₂CH₂NH₂、-NHCO₂CH₂-四氢呋喃-2-基、-NHCO₂CH₂CH₂CH(Me)OMe、-NHCO₂CH₂CH₂C(O)NH₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吗啉代、-NHC(O)NHCH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-3-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-2-基、-NHCO₂CH₂-(哌啶-4-基)、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吗啉代、-CH₂NHCO₂Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-、-NHSO₂Me、-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHCH₂CH₂OH、-SO₂NHCH₂CH₂OMe、-CONH₂、-CONHMe、-CON(Me)₂、-C(O)NHCH₂CH₂OMe、-CH₂CONH₂、-CO(N-吗啉代)、NHCH₂CH₂(N-吗啉代)、-NR⁷R⁸、-NH(1H-咪唑-2-基)、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、或N-吗啉代、或-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R^3d取代；R^3d在每一存在处，独立地为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rOR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁷R⁸、-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pR^c、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基、被0-2个R^e取代的C_2-6炔基、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^d取代；R⁴在每一存在处，独立地为H、F、Cl、Br、OMe、NH₂、CF₃、Me、Et、CO₂H、CO₂Me或CO₂Et；R⁷在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环、-(CH₂)_n-(5-至10-元杂芳基)、-C(O)R^c、-CHO、-C(O)₂R^c、-S(O)₂R^c、-CONR⁸R^c、-OCONHR^c、-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)-(C_1-4烷基)、或-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)-(C_6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基及芳基被0-2个R^f取代；其中所述杂芳基包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；R⁸在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-苯基、或-(CH₂)_n-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；其中所述烷基、苯基及杂环任选被0-2个R^f取代；R⁹在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；其中所述烷基与苯基任选被0-2个R^f取代；R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-2烷基、-CH₂OBn、-CH₂SBn、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基，或被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基；且R^11b在每一存在处，独立地为H、＝O、F、Cl、Br、CF₃、OH、OMe、OEt、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-CH₂OMe、O(i-Pr)、OCF₃、OCHF₂、CN、OPh、OBn、NO₂、NH₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR₇R⁸、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)₂R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-6烷基或被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环；R^11c在每一存在处，独立地为H、＝O、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸CHO、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；R^a在每一存在处，独立地H、CF₃、C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、-(CH₂)_r-C_6-10芳基、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环基团任选被0-2个R^f取代；R^b在每一存在处，独立地为CF₃、OH、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、被0-2个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；R^c在每一存在处，独立地为CF₃、被0-2个R^f取代的C_1-6烷基、被0-2个R^f取代的C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C_6-10芳基)-C_1-4烷基、或(5-至10-元杂芳基)-C_1-4烷基，其中所述芳基被0-3个R^f取代，且所述杂芳基包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^f取代；R^d在每一存在处，独立地为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基或被0-2个R^e取代的C_2-6炔基；R^e在每一存在处，独立地为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基或-(CF₂)_rCF₃；R^f在每一存在处，独立地为H、＝O、-(CH₂)_rOR^g、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-NR^gC(O)R^g、-C(O)NR^gR^g、-SO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂-C_1-4烷基、-NR^gSO₂CF₃、-NR^gSO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-苯基、或-(CH₂)_n-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；R^g在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；n，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；p，在每一存在处，选自0，1及2；及r，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；条件是：当L₁为-CH₂NH-或-CH₂O-，且R³为未经取代的苯基时，则R¹¹不为-CH₂-(3-吲哚基)；当L₁为-CH＝CH-，A为卤素取代的苯基，且R¹¹为-CH₂-(吡啶基)时，则R^3a不为任选取代的吗啉基。