抗病毒药物西多福韦的一种合成方法

摘要

抗病毒药物西多福韦的一种合成方法，属于抗病毒化学药物领域，本发明从原料(S)-羟甲基环氧乙烷出发，合成(S)-1-R-2,3-环氧丙烷（R为烃基），经醚化，酰化，縮合，脱保护基，水解，酸化等反应制备西多福韦。该合成工艺操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，污染小，非常适合工业化生产。

主权项

1.抗病毒药物西多福韦的一种合成方法，其特征在于包括以下步骤：1）在0~50℃环境温度和有机胺碱、催化剂和溶剂存在的条件下，将手性羟甲基环氧乙烷和卤代烃RX发生反应，得到；所述手性羟甲基环氧乙烷、催化剂、卤代烃RX和有机胺碱的投料摩尔比为1~5︰0.01~0.1︰1︰1~5；所述卤代烃RX中R为苄基或C_1-4的烷基或三苯基甲基及其衍生物或对甲苯磺酰基，X为Cl，Br，I；所述有机胺碱为NEt₃或N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺；所述溶剂为CH₂Cl₂、CHCl₃、苯、甲苯或二甲苯中的任意至少一种；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；2）于50~140℃温度条件下，将胞嘧啶在反应溶剂中，经碱脱质子后，再与发生亲核取代反应，减压蒸馏出溶剂，经洗涤溶剂洗涤后，干燥得到；所述、碱和胞嘧啶的投料摩尔比为1︰0.8~1.0︰1~1.3；所述的碱为t-BuOK或t-BuONa或t-BuOLi或K₂CO₃或Cs₂CO₃或NaH或LiH；所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少一种；所述洗涤溶剂为以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一种；3）在20~120℃温度下，于溶剂中，将经叔丁醇镁脱质子后，再与对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯(DESMP)发生亲核取代反应，采用酸中和后，经减压蒸馏出溶剂，再经洗涤、过滤、浓缩得到；所述和叔丁醇镁的投料摩尔比为1︰0.5~2；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少任意一种；所述中和用的酸为甲酸或醋酸或丙酸或苯甲酸或对甲苯磺酸或对甲苯磺酸含水结晶物；所述洗涤用的溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一种；4）在70~120℃温度条件下，将在醋酸的作用下脱保护反应后，经减压蒸馏、洗涤、过滤浓缩得到；所述醋酸的体积百分比浓度为50~100%；所述洗涤用的溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一种；5）在20-120 ℃温度条件下，将与质量百分比为10-80%的HX水溶液反应后，调节pH值至2-4，析出固体，再将固体经醇或水重结晶得到西多福韦；所述HX为HCl或HBr或HI中的至少任意一种；所述醇为50℃以下为液体的醇。