作为沉默调节蛋白调节剂的吡啶、双环吡啶和相关的类似物

摘要

本发明提供了新的沉默调节蛋白-调节性化合物及使用它们的方法。该沉默调节蛋白-调节性化合物可以用于增加细胞寿命及治疗和/或预防多种疾病与病症，包括，例如与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝结病症、炎症、癌症和/或潮红以及因线粒体活性的增加而受益的疾病或病症。本发明还提供了含有沉默调节蛋白的调节性化合物和另一治疗剂的组合物。该化合物为通式(III)的化合物，其中R¹、R²、R″、X、Y、W、Z¹和Z²如说明书中所定义。

主权项

1.由结构式III表示的化合物、互变异构体、或其盐：其中：每个Z¹和Z²独立地选自N和CR，其中：Z¹和Z²中至少有一个为CR；且每个R独立地选自氢、卤素、-OH、-C≡N、氟取代的C₁-C₂烷基、-O-氟取代的(C₁-C₂)烷基、-S-氟取代的(C₁-C₂)烷基、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄)烷基、-S-(C₁-C₄)烷基；C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂)烷基-N(R³)(R³)、-O-CH₂CH(OH)CH₂OH、-O-(C₁-C₃)烷基-N(R³)(R³)和-N(R³)(R³)；R″选自氢和任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代的C₁-C₄烷基：卤素、-C≡N、C₁-C₄烷基、＝O、C₃-C₇环烷基、氟取代的C₁-C₂烷基、-O-R³、-S-R³、-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)、-N(R³)(R³)、-O-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)、-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)、-C(O)-N(R³)(R³)和-(C₁-C₄烷基)-C(O)-N(R³)(R³)；R¹选自碳环和杂环，其中R¹任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、-C≡N、C₁-C₄烷基、＝O、C₃-C₇环烷基、氟取代的C₁-C₄烷基、-O-R³、-S-R³、-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)、-N(R³)(R³)、-O-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)、-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)、-C(O)-N(R³)(R³)、-(C₁-C₄烷基)-C(O)-N(R³)(R³)和5-或6-元饱和的杂环，并且当R¹为苯基时，R¹也任选被下列基团所取代：O-(饱和的杂环)，-O-(氟取代的饱和的杂环)，C₁-C₄烷基-取代的饱和的杂环，3，4-亚甲基二氧基，氟取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基或氟取代的3，4-亚乙基二氧基，其中每个R³独立地选自氢和-C₁-C₄烷基；或者两个R³与它们所连接的氮原子一起形成任选包含一个另外的选自下列的杂原子的4-至8-元饱和的杂环：NH，S，S(＝O)，S(＝O)₂和O，其中：当R³为烷基时，该烷基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-OH、氟、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH(CH₂CH₂OCH₃)和-N(CH₂CH₂OCH₃)₂，并且当两个R³与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元饱和的杂环时，该饱和的杂环在任何碳原子上任选被-OH、-C₁-C₄烷基、氟、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH(CH₂CH₂OCH₃)或-N(CH₂CH₂OCH₃)₂所取代；且在任何可取代的氮原子上任选被-C₁-C₄烷基、氟取代的C₁-C₄烷基或-(CH₂)₂-O-CH₃所取代；R²选自碳环和杂环，其中R²任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素，-C≡N，C₁-C₄烷基，C₃-C₇环烷基，氟取代的C₁-C₂烷基，-O-R³，-S-R³，-S(O)-R³，-S(O)₂-R³，-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)，-N(R³)(R³)，-O-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)，-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)-N(R³)(R³)，-C(O)-N(R³)(R³)，-(C₁-C₄烷基)-C(O)-N(R³)(R³)，-O-苯基，苯基，和第二个杂环，并且当R²是苯基时，R²也任选被下列取代基取代：-O-(饱和的杂环)，3，4-亚甲基二氧基，氟取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基或氟取代的3，4-亚乙基二氧基，其中R²的任何苯基、饱和的杂环或第二个杂环取代基任选被下列取代基取代：卤素；-C≡N，C₁-C₄烷基，氟取代的C₁-C₂烷基-，-O-氟取代的(C₁-C₂)烷基，-O-(C₁-C₄)烷基，-S-(C₁-C₄)烷基，-S-氟取代的(C₁-C₂)烷基，-NH-(C₁-C₄)烷基和-N-(C₁-C₄)₂烷基；X选自：-NH-C(＝O)--C(＝O)-NH--NH-C(＝S)--C(＝S)-NH--NH-S(＝O)--S(＝O)-NH--S(＝O)₂-NH--NH-S(＝O)₂--NH-S(O)₂-NR⁴--NR⁴-S(O)₂-NH--NH-C(＝O)O--OC(＝O)NH--NH-C(＝O)NR⁴--NR⁴-C(＝O)NH--NH-NR⁴--NR⁴-NH--O-NH--NH-O--NH-CR⁴R⁵--CR⁴R⁵-NH--NH-C(＝NR⁴)--C(＝NR⁴)-NH--C(＝O)-NH-CR⁴R⁵--NH-C(＝O)-CR⁴R⁵--CR⁴R⁵-NH-C(O)--NH-C(＝S)-CR⁴R⁵--CR⁴R⁵-C(＝S)-NH--NH-S(O)-CR⁴R⁵--CR⁴R⁵-S(O)-NH--NH-S(O)₂-CR⁴R⁵--CR⁴R⁵-S(O)₂-NH--NH-C(＝O)-O-CR⁴R⁵--CR⁴R⁵-O-C(＝O)-NH--NH-C(＝O)-NR⁴-CR⁴R⁵-和-CR⁴R⁵-NH-C(＝O)-O-其中代表X与R¹键合的位置；和每个R⁴和R⁵独立地选自氢、C₁-C₄烷基、-CF₃和(C₁-C₃烷基)-CF₃；和W选自氢、C₁-C₄烷基和氟取代的C₁-C₄烷基；和Y选自C₁-C₄烷基和氟取代的C₁-C₄烷基；或者W和Y彼此相连以形成5-至7-元环，其中：W选自：-O-、-NH-、-N(C₁-C₄烷基)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂和-C(R⁶)(R⁶)-，且Y为(-C(R⁶)(R⁶)-)_1-3，且每个R⁶独立地选自：氢、C₁-C₄烷基和氟取代的C₁-C₄烷基，或者连接到相同碳原子上的两个R⁶一起形成＝O，其中：当每个Z¹和Z²为-CH-，W为氢，Y为C₁-C₄烷基，X为-NH-CR⁴R⁵-且R²为未取代的苯基时，则R¹不是未取代的苯基或未取代的吡啶-2-基；当每个Z¹和Z²为-CH-，W为氢，Y为C₁-C₄烷基，X为-NH-S(O)-且R为4-甲基苯基时，则R²不是未取代的苯基或未取代的吗啉-4-基；且该化合物不是：