作为大麻素受体配体的1,2-噻唑基衍生物

摘要

本申请涉及式(I)的含异噻唑亚基的化合物其中R¹、R²、R³、R⁴和L是如说明书中所限定的，含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

主权项

1.  式(I)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，或组合，其中L是C=O，C=S，S(O)₂，或C=NCN；R¹是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_m-OH，-(CR^aR^b)_m-O(烷基)，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5；R^Z5是烷基，卤代烷基，G^1a，-(CR^aR^b)_m-G^1a，-(CR^aR^b)_n-OR^Z1，-(CR^aR^b)_n-N(R^Z1)(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-C(O)R^Z1，-(CR^aR^b)_m-C(O)N(R^Z1)(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-S(O)₂R^Z1，-(CR^aR^b)_m-S(O)₂N(R^Z1)(R^Z1)，或-(CR^aR^b)_m-CN；R²是烷基，烯基，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^Za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-S(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)N(R^Z1)(R^Z2a)，-(CR^aR^b)_m-SO₂N(R^Z1)(R^Z2a)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-SO₂(R^Zd)，-SO₂(R^Zd)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹；R³是氢，烷基，卤素，-CN，-G²，卤代烷基，或-(CR^aR^b)_m-G²；R⁴是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_n-CN，-(CR^aR^b)_n-OH，-(CR^aR^b)_n-O(烷基)，卤代烷基，G²，或-(CR^aR^b)_m-G²；或R²和R³，或R³和R⁴，与它们所连接到的原子一起，形成含零或一个另外的双键，零或一个另外的选自O、S、N和N(H)的杂原子的五-、六-、或七-元单环环，每一个所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基(R²¹)取代的：氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，-O(R^1a)，-C(O)OH，-C(O)O(烷基)，-C(O)(R^1a)，-N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂(R^2a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，和卤代烷基；所述单环环中每一个的两个相邻或非相邻的原子任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；和在同一碳原子上的两个取代基(R²¹)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自O、S和N(H)的杂原子的3-6元单环环；R^Za，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^cR^d)_p-O(烷基)，G¹，-(CR^cR^d)_q-CN，或-(CR^cR^d)_q-G¹；R^Zb，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^cR^d)_q-G¹；R^Z1，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R^Z2a，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^cR^d)_q-G¹，或R^Z2b，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，-C(O)R^Zc，-C(O)OR^Zc，-C(O)N(R^Z1)(R^Zc)，-S(O)₂R^Zd，-S(O)₂N(R^Z1)(R^Zc)，或-(CR^cR^d)_q-G¹,R^Zc，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_t-G¹；R^Zd，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_t-G¹；G¹和G^1a，在每一次出现时，各自独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环，其中每一个G¹和G^1a独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，烷氧基烯基，羟基烯基，卤素，-CN，氧代，-G²，-NO₂，-C(R^1a)=N-O(R^1a)，-OC(O)R^1a，-OC(O)N(R^Z3)(R^3a)，-SR^1a，-S(O)₂R^2a，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-C(O)R^1a，-C(O)OR^1a，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-L¹-A¹，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)S(O)₂R^2a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-NO₂，-(CR^1gR^1h)_u-OR^1a，-(CR^1gR^1h)_u-OC(O)R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-OC(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-SR^1a，-(CR^1gR^1h)_u-S(O)₂R^2a，-(CR^1gR^1h)_u-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-C(O)R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-C(O)OR^1a，-(CR^1gR^1h)_u-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)C(O)R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)S(O)₂R^2a，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，和卤代烷基；A¹是R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-A²，-N(R^Z3)C(O)R^1a，-N(R^Z3)C(O)OR^2a，-N(R^Z3)(R^1a)，或-N=C(R^Z3)(R^1a)；A²是-C(O)R^1a，-S(O)₂R^2a，CON(R^Z3)(R^3a)，CSN(R^Z3)(R^3a)，-SO₂N(R^Z3)(R^3a)，-CN，-C(=NOR^1a)R^1a，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)OR^2a，-N(R^3a)S(O)₂R^2a，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，或-L²-R^Z6；R^Z6是烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，G²，或-(CR^kR^x)_v-G²；L¹和L²各自独立地是O或N(R^Z3)；R^1a和R^3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，炔基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，G²，或-(CR^kR^x)_v-G²；R^2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，G²，或-(CR^kR^x)_v-G²；G²，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环，其中每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：-G³，-(CR^2gR^2h)_w-G³，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，氧代，-NO₂，-OR^1b，-OC(O)R^1b，-OC(O)N(R^Z4)(R^3b)，-SR^1b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^Z4)(R^3b)，-C(O)R^1b，-C(O)OR^1b，-C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-N(R^Z4)(R^3b)，-N(R^Z4)C(O)R^1b，-N(R^Z4)C(O)O(R^1b)，-N(R^Z4)C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-NO₂，-(CR^2gR^2h)_w-OR^1b，-(CR^2gR^2h)_w-OC(O)R^1b，-(CR^2gR^2h)_w-OC(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-SR^1b，-(CR^2gR^2h)_w-S(O)₂R^2b，-(CR^2gR^2h)_wS(O)₂N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-C(O)R^1b，-(CR^2gR^2h)_w-C(O)OR^1b，-(CR^2gR^2h)_w-C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)C(O)R^1b，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)C(O)O(R^1b)，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-CN，和卤代烷基；G³，在每一次出现时，独立地是单环杂环，单环杂芳基，或单环环烷基；其中每次出现的G³独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：-N(R^Z4)(R^3b)，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代，氧代，CN，和OH；m，q，t，u，v，和w，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5；n和p，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5；R^1b和R^3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^2gR^2h)_w-单环环烷基；R^2b，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^2gR^2h)_w-单环环烷基；R^a，R^c，R^d，R^e，R^f，R^1g，R^2g，R^2h，R^k，和R^x，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；R^1h，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，-OR^1b，-N(R^Z4)(R^3b)，-N(R^Z4)C(O)R^1b，-N(R^Z4)C(O)O(R^1b)，或-N(R^Z4)S(O)₂R^1b；每次出现的R^b独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，或OH；R^Z3和R^Z4，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；和如由R^1b，R^2b，和R^3b表示的作为取代基或取代基的一部分的单环环烷基是未被取代的或被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代，和烷氧基；前提是该化合物不是4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-1,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噻唑-3-亚基]苯磺酰胺；N-[(3Z)-1-环己基-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]-4-甲基苯磺酰胺；4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]苯磺酰胺；和(5Z)-2,4-二苯基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸乙酯。