免疫原性降低的工程抗体与制备方法

摘要

本发明提供免疫原性降低的杂交抗体及其抗体结合片段及其制备方法。所述方法包括将已经进行体细胞超突变的杂交抗体或其抗原结合片段的至少一个供体构架区内的一个或多个氨基酸残基用种系构架序列相应位置的氨基酸残基置换。本发明还提供杂交抗体或其抗原结合片段，其含有来源于同一种系基因家族或种系基因家族成员的至少两个供体构架区且其中构架区内的至少一个氨基酸残基被种系构架区相应位置的氨基酸残基置换。杂交抗体或其抗原结合片段可含有人构架区和非人CDR。

主权项

一种用于产生杂交抗体可变结构域或其片段的方法，所述方法包括：(i)从对靶标具有特异性的初始抗体可变区内的FR1、FR2和FR3中选择构架区；(ii)将选定构架区与所述目标物种的候选供体构架序列进行比较，以鉴定与选定构架区具有高度同源性的第一供体构架序列；(iii)对第一供体构架序列与所述目标物种的种系序列进行比较，以鉴定与第一供体构架序列具有高度同源性的第一种系构架序列；(iv)在第一供体构架序列内鉴定出至少一个氨基酸残基，其不同于第一种系构架序列相应位置上的氨基酸残基；和(v)构建包含初始抗体的互补决定区(CDR)和第一供体构架序列的杂交抗体可变结构域或其片段，其中第一供体构架序列内的至少一个氨基酸残基被第一种系构架序列相应位置上的氨基酸残基置换。