半胱氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

式I的化合物及其药学可接受的盐、水合物和N-氧化物，其中R^1a是H；且R^1b是C₁-C₆烷基、碳环基或Het；或R^1a和R^1b共同限定有3-6个环原子的饱和环胺；R^2a和R^2b是H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基；或R^2a和R^2b与它们连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基；R是支链的C₅-C₁₀烷基链、C₂-C₄卤代烷基或C₃-C₇环烷基甲基，R⁴是Het、碳环基，任选如说明书中限定的被取代；它们是组织蛋白酶S的抑制剂，并用于治疗牛皮癣、自身免疫疾病和其它疾病，如哮喘、动脉硬化、COPD和慢疼痛。

主权项

1.式I的化合物：或其药学可接受的盐、水合物或N-氧化物，其中R^1a是H；和R^1b是C₁-C₆烷基，任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、羟基、氰基、叠氮基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷基羰基、胺、C₁-C₄烷经基胺、C₁-C₄-二烷基胺、C₁-C₄烷基磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、碳环基和Het；或R^1b是碳环基或Het；或R^1a和R^1b与它们连接的N原子共同确定有3-6个环原子的饱和环胺；其中所述碳环基、Het或环胺任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、叠氮基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷基羰基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、C₁-C₄烷基磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、RxOC(＝O)-C₀-C₂亚烷基(其中Rx是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基)、苯基、苄基或C₃-C₆环烷基-C₀-C₂亚烷基；其中所述苯基、苄基或环烷基部分任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄烷氧基；R^2a和R^2b独立地选自：H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基；或R^2a和R^2b与它们连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基；R³是C₅-C₁₀烷基，任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基；或R³是有至少2个氯或3个氟取代基的C₂-C₄烷基链；或R³是C₃-C₇环烷甲基，任选被1-3个选自以下取代基取代：C₁-C₄烷基、卤素、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基；R⁴是Het或碳环基，其中任何一个任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、叠氮基、氰基、羟基、氧代、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷基磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、-NRkRl、-C(＝O)NRkRl、-NRkC(＝O)Rl、NRkC(＝O)ORl、-NRk(C＝O)NRkRl，其中氧代作为取代基仅在原子价允许如此的情况可以存在，其中Rk和Rl独立地是H、C₁-C₄烷基或一个是H且另一个是-C(＝O)C₁-C₄烷基；和/或其中在Het或碳环基团中任选被式-X-R5的基团取代的；其中X是C₁-C₄亚烷基或包含0-3个亚甲基基团的1-4元连接物，所述亚甲基基团位于邻近或在CH(CH₃)、C(CH₃)₂、CF₂、乙烯、乙炔、C₀-C₄烷基氨基、C₀-C₄烷基酰氨基、磺酰胺、氨基磺酰基、酯、醚、脲或氨基甲酸酯官能的任一侧；R⁵是H、C₁-C₄烷基或选自C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基的单环，所述C₁-C₄烷基或单环任选被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷基羰基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄-二烷基氨基、C₁-C₄烷基磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰氨基、氨基羰基、氨基磺酰基；Het是稳定的、单环的或双环的、饱和的、部分饱和的或芳环系统，该系统包含1-4个独立地选自O、S和N的杂原子，且每个环有5或6个环原子；碳环基是C₃-C₆环烷基、C₅-C₆环烯基或苯基。