制备比伐卢定的方法

摘要

本发明涉及用于通过汇聚五个片段的合成方法制备具有下式的20-mer肽的比伐卢定的方法，以及涉及一些它的肽中间体。H-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe--Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OH    (I)。

主权项

用于在溶液相中制备式(I)的比伐卢定的方法H‑D‑Phe1‑Pro‑Arg‑Pro‑Gly5‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn‑Gly10‑Asp‑Phe‑‑Glu‑Glu‑Ile15‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu20‑OH(SEQ ID NO 1)                                            (I)，其包括以下步骤：(a)使其中P1是对催化氢化反应稳定的保护基团的式(V)的可选地侧链保护的肽P1‑D‑Phe1‑Pro‑Arg‑Pro‑OH  (SEQ ID NO 4)     (V)，与式(VI)的可选地侧链保护的肽反应H‑Gly5‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn‑Gly10‑OP2(SEQ ID NO 5)(VI)，其中P2是可通过催化氢化反应除去的并且与所述可选的侧链保护基团正交的保护基团，以制备其中P1和P2为如上定义的式(VII)的可选地侧链保护的肽P1‑D‑Phe1‑Pro‑Arg‑Pro‑Gly5‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn‑Gly10‑OP2(SEQ ID NO 2)                                    (VII)，(b)除去在步骤(a)中制备的肽的P2，以制备其中P1为如上所述的式(II)的可选地侧链保护的肽P1‑D‑Phe1‑Pro‑Arg‑Pro‑Gly5‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn‑Gly10‑OH(SEQ ID NO 2)                                    (II)，(c)使其中P3是可通过催化氢化反应除去的保护基团的式(X)的侧链保护的肽H‑Glu‑Glu‑Ile15‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu20‑OP3(SEQ ID NO 8)                            (X)，与式(XI)的苯丙氨酸反应P4‑Phe12‑OH                          (XI)，其中P4是与式X的肽的侧链保护基团正交的以及与P3正交的保护基团，以制备其中P3和P4为如上定义的式(XII)的侧链保护的肽P4‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile15‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu20‑OP3(SEQ ID NO 9)                           (XII)，(d)除去在步骤(c)中制备的肽的P4，以制备相应的式(XII)的N‑末端脱保护的侧链保护的肽，(e)使在步骤(d)中制备的式XII的肽与式(XIII)的侧链保护的天冬氨酸反应P5‑Asp11‑OH                         (XIII)，其中P5是与式XII和XIII的肽/氨基酸的侧链保护基团正交的以及与P3正交的保护基团，以制备其中P3和P5为如上定义的式(XIV)的侧链保护的肽P5‑Asp‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile15‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu20‑OP3(SEQ ID NO 3)                           (XIV)，(f)除去在步骤(e)中制备的肽的P5，以制备其中P3为如上定义的式(III)的侧链保护的肽H‑Asp‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile15‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu20‑OP3(SEQ ID NO 3)                           (III)，(g)使在步骤(b)中制备的式II的可选地侧链保护的肽与在步骤(f)中制备的式(III)的侧链保护的肽反应，以制备其中P1和P3为如上定义的式(IV)的侧链保护的肽P1‑D‑Phe1‑Pro‑Arg‑Pro‑Gly5‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn‑Gly10‑Asp‑‑Phe‑Glu‑Glu‑Ile15‑Pro‑Glu‑Glu‑Tyr‑Leu20‑OP3(SEQ ID NO 1)                                    (IV)，(h)除去在步骤(g)中制备的肽的P1、P3和侧链保护基团，以制备式I的比伐卢定。