蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法

摘要

本发明设计了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物(即N-(2-苯胺基)-6-(7-取代喹啉-4-醚氧基)-2-萘酰胺)，其结构如式[I]所示(7位具有取代基R＝F，Cl，Br，I，OCH₃，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)，具有治疗包括心血管疾病、代谢病、过敏、癌症、及与激素有关的疾病。本发明提供了化合物[I]的合成方法，该方法原料易得，操作简单，适合规模型的工业化生产。

主权项

1.一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(a)将式II化合物与式III化合物反应：式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温(25℃)，缓慢滴入含有式III化合物的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水(0-4℃)中，用5％盐酸调节pH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物；(b)将得到的式IV化合物进行酰化反应：式IV化合物1.0当量溶于2-5当量的SOCl₂(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物；(c)将得到的式V化合物与式VI邻苯二胺进行反应：式V化合物1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的式VI邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去无机盐，减压蒸馏，固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，乙酸乙酯每次50ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶后得到式I化合物N-(2-苯胺基)-6-(7-取代喹啉-4-醚氧基)-2-萘酰胺。