基于酰胺的胰岛素前药

摘要

本发明提供胰岛素和胰岛素类似物的前药制剂，其中胰岛素肽已通过酰胺键连接二肽前药元件来修饰。本文公开的前药具有至少10小时、更通常大于2小时、20小时和小于70小时的延长半寿期，并且在生理条件下通过由化学不稳定性驱动的非酶促反应转化成活性形式。

主权项

1.一种化合物，其包含结构Z-GIVEQCCX₁SICSLYQLENX₂CX₃(SEQ ID NO：3)或其类似物，所述类似物包含因1-3个选自以下位置的氨基酸修饰而不同于SEQ ID NO：3的序列：A5、A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18；其中Z为H或结构U-O的二肽元件，其中U为氨基酸或羟酸，O为N-烷基化氨基酸，且O通过形成酰胺键与SEQ ID NO：3连接，而且其中U、O或U-O与之连接的SEQ ID NO：3的氨基酸为非编码氨基酸，并且在生理条件下，在PBS中Z自SEQ ID NO：3的化学裂解半寿期(t_1/2)为至少约1小时-约1周；X₁选自苏氨酸、组氨酸和赖氨酸；X₂为以下通用结构的氨基酸其中m为选自0-3的整数；X选自OH、OCH₃、NH₂和NHR₁₀，其中R₁₀为包含通用结构：U-O的二肽元件；X₃选自天冬酰胺、甘氨酸和丙氨酸；前提条件是如果X为NHR₁₀，则Z为H，且如果Z为U-O，则X为OH、NH₂或OCH₃。