一种制备非布索坦中间体的方法

摘要

本发明公开了一种新的制备非布索坦中间体2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（式II）的方法，该方法以式Ⅲ化合物为原料在催化剂作用下，经甲酰化，醛肟脱水，mitsunobu醚化共三步反应得到非布索坦中间体（II）。本发明方法避免了高沸点溶剂和有毒催化剂的引入，具有后处理简单、成本低、能耗少、环保无毒和收率较高的特点，适合于工业化生产。

主权项

1.一种制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）式Ⅳ化合物的制备：将式Ⅲ化合物和多聚甲醛溶于非质子性有机溶剂A，在三氟化硼乙醚催化下，经甲酰化反应得到式Ⅳ化合物，反应温度为50～90℃，反应时间5～12小时；反应结束后，降至室温，加适量的水萃灭反应，用20%NaOH溶液调节PH为5～6之间，冷却析出产物，过滤，干燥后得黄色固体；　　所述非质子性有机溶剂A为乙腈或四氢呋喃；所述式Ⅲ化合物和多聚甲醛的用量质量比为1:0.5～1.2；所述非质子性有机溶剂A为乙腈，其用量为式Ⅲ化合物的3～10倍（V/M，ml/g）；所述式Ⅲ化合物与三氟化硼乙醚用量摩尔比为1:0.1～0.5；　　（2）式Ⅴ化合物的制备：所述式Ⅳ化合物与盐酸羟胺，在甲酸和甲酸钠的存在下经醛肟脱水得式Ⅴ化合物，反应温度为80～120℃，反应时间3～5小时；反应结束后，降至室温，倒入适量的冰水中，搅拌过滤，滤饼用纯化水洗涤，然后50℃减压干燥过夜得干品； 所述式Ⅳ化合物与盐酸羟胺的用量摩尔比为1:3～6；所述式Ⅳ化合物与甲酸的用量摩尔比为1:10～18；所述式Ⅳ化合物与甲酸钠的用量摩尔比为1:2～5；（3）式Ⅱ化合物的制备：所述式Ⅴ化合物与异丁醇溶于非质子性有机溶剂B，在催化剂作用下，经Mitsunobu醚化反应，即得式Ⅱ化合物；反应在常温下进行，反应时间3～8小时；反应结束后，加水萃灭反应，然后加入50倍体积（V/M，ml/g）乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩蒸干；残余物用无水乙醇重结晶得淡黄色固体；所述非质子性有机溶剂B选自卤代烃，醚或环醚，四个碳原子以下的酮或腈三者之一；所述催化剂为三苯基膦或三丁基膦与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）或偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）二者之一的混合物；所述式Ⅴ化合物与异丁醇的用量摩尔比为1:1.2～4；所述醚或环醚为四氢呋喃，其用量为Ⅴ化合物的3～10倍（V/M）； 所述催化剂为三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物，三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量与式Ⅴ化合物的比例为1.1～1.5:1.1～1.5:1；所述体积质量比( V/W)均是所述溶剂体积与所述化合物质量的比值（ml/g）。