替米沙坦杂质B的制备方法

摘要

本发明涉及抗高血压用药替米沙坦原料药中杂质B的制备方法。欧洲药典2008年7.0版替米沙坦质量标准中有7项杂质，其中的杂质B市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质B的合成方法。本发明提供了一种替米沙坦杂质B的制备方法，为替米沙坦的质量控制提供了合格的对照品。

主权项

1.替米沙坦杂质B的制备方法，包括以下步骤：第一步：以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯、4’-溴甲基-联苯-2-腈为原料，在去酸剂存在条件下，制备4-[N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)丁酰胺基]-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯，其中，所用溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六坏、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚中的一种或两种或两种以上混合溶剂，所用去酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；第二步：以第一步所得产品为原料，以冰乙酸为溶剂，以还原性金属做还原剂，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，反应温度80℃～130℃；第三步：以第二步的产品为原料，在碱性条件下水解，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，其中：水解试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，反应温度为30℃～90℃； 第四步：以第三步产品以及氯化剂为原料，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰氯，反应温度为56℃～88℃；第五步：以第四步产品和N-甲基邻苯二胺盐酸盐为原料，在去酸剂存在下，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸-(2-甲胺基苯)酰胺，反应温度10℃～60℃；其中：去酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶中的一种；第六步：以第五步产品为原料，在冰醋酸溶液中，反应温度为80℃～130℃，制备4`-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基}联苯基-2-腈；第七步：以第六步产品和乙二醇为原料，在碱性条件下，制备杂质B。。