新的抗微生物剂

摘要

本发明涉及新的式I的苯基唑烷酮化合物、它们的可药用类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。本发明还涉及用于合成新的式I化合物或它们的可药用类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物的方法。本发明还提供了包含新的式I化合物的药物组合物以及它们的使用方法。本发明的化合物可用作抗微生物剂，有效对抗大量好氧和/或厌氧的革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、拟杆菌(Bacterioides)、梭菌(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、摩拉克氏菌(Moraxella)的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种。

主权项

1.式I的化合物，其可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物，其中：“---”独立地表示单键或不存在；当“---”是单键时，“A”表示碳原子，而当“---”不存在时，“A”是CH或N；Y和Y′相同或不同，并独立地表示O或S；R¹和R²相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C₁-C₁₂烷氧基、C_1-12卤代烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基C₁-C₃烷基、C_3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂芳基、-(CH₂)_nC(＝Y)NR⁵R⁶、-(CH₂)_nC(＝Y)OR⁵、-(CH₂)_nNR⁵R⁶、-(CH₂)_nOC(＝Y)R⁵、-(CH₂)_nOC(＝Y)OR⁵、-(CH₂)_nOC(＝Y)NR⁵R⁶、-(CH₂)_nN(R⁵)C(＝Y)OR⁶、-(CH₂)_nN(R⁵)C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CH₂)_nNR⁵C(＝Y)R⁶、-(CH₂)_nC(＝Y)R⁵、-(CH₂)_nYR⁵(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-OC(＝Y)R⁵、-OC(＝Y)NR⁵R⁶、-C(＝Y)OR⁵、-OR⁵、-OC(＝Y)OR⁵、-SR⁵、-NO₂、-NR⁵R⁶、-N(R⁵)C(＝Y)R⁶、-N(R⁵)-C(＝Y)OR⁶或-N(R⁵)C(＝Y)NR⁵R⁶，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基R^a取代；或R¹和R²可以与它们所连接的碳原子一起形成3到10元的部分不饱和或饱和的单环，其可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子；如此形成的环可以与一个或两个独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环或单环杂芳基环的环稠合；如此形成的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基R^a取代；R³表示氢、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基C₁-C₃烷基、C_3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂芳基、-(CH₂)_nYR⁵、-(CH₂)_nC(＝Y)R⁵、-(CH₂)_nNR⁵R⁶、-(CH₂)_nC(＝Y)NR⁵R⁶、-(CH₂)_nC(＝Y)OR⁵、-(CH₂)_nOC(＝Y)R⁵、-(CH₂)_nOC(＝Y)OR⁵、-(CH₂)_nNR⁵C(＝Y)R⁶、-(CH₂)_nN(R⁵)C(＝Y)OR⁶、-(CH₂)_nN(R⁵)C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CH₂)_nOC(＝Y)NR⁵R⁶或-(CH₂)_nN(R⁵)C(＝Y)NR⁵R⁶，(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基R^a取代；R⁴表示氢、卤素、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C_1-12烷氧基、C_1-12卤代烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基C₁-C₃烷基、C_3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-C(＝Y)OR⁵、-NR⁵R⁶、-N(R⁵)C(＝Y)R⁶、-C(＝Y)R⁵、-OC(＝Y)R⁵、-OC(＝Y)OR⁵、-OC(＝Y)NR⁵R⁶、-OR⁵、-(CH₂)_nOR⁵、-SR⁵、-NO₂、-N(R⁵)C(＝Y)OR⁶或-N(R⁵)C(＝Y)NR⁵R⁶，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基R^a取代；Z表示C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C₁-C₁₂烷氧基、C_1-12卤代烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基C₁-C₃烷基、-C_3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂芳基、-(CH₂)_n-N₃、-(CH₂)_n-NCS、-C(＝Y)R⁵、-C(＝Y)OR⁶、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-OC(＝Y)OR⁵、-(CH₂)_nYR⁵、-(CH₂)_nOP(＝O)R⁵R⁶、-(CH₂)_nNHP(＝O)R⁵R⁶、-(CH₂)_nOC(＝Y)R⁵、-(CH₂)_nOC(＝Y)OR⁵、-(CH₂)_nC(＝Y)R⁵、-(CH₂)_nC(＝Y)NR⁵R⁶、-(CH₂)_nOC(＝Y)NR⁵R⁶、-(CH₂)_nC(＝Y)OR⁵、-(CH₂)_nNR⁵R⁶、-(CH₂)_nNR⁵C(＝Y)R⁶、-(CH₂)_nNR⁵C(＝Y)OR⁶、-(CH₂)_nNR⁵C(＝Y)NR⁵R⁶或-(CH₂)_nNR⁵S(O)_dR⁶(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基R^a取代；T、U、V和W相同或不同，并独立地表示氢或卤素；R⁵和R⁶相同或不同，并独立地选自氢、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被卤素、羟基、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12烷氧基、C_1-12烷基羰基、C_1-12烷氧基羰基、C_3-8环烷基、C_1-12卤代烷基、C_1-12卤代烷氧基、C_2-12卤代烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-CN、-OR⁷、-NO₂、-NR⁷R⁸、-N(R⁷)C(＝Y)R⁸、-N(R⁷)C(＝Y)OR⁸、-N(R⁷)C(＝Y)NR⁷R⁸、-C(＝Y)R⁷、-C(＝Y)NR⁷R⁸、-OC(＝Y)R⁷、-OC(＝Y)NR⁷R⁸、-C(＝Y)OR⁷、-OC(＝Y)OR⁷、-SR⁷、-S(O)_dR⁷、-SO₂NR⁷R⁸、-NR⁷SO₂R⁸、-OP(＝O)R⁷R⁸、-NHP(＝O)R⁷R⁸或-P(＝O)R⁷R⁸取代；或者R⁵和R⁶可以与它们所连接的杂原子联合在一起，形成可以另外含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，所形成的环可以任选被选自氢、卤素、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C₁-C₁₂烷氧基、C_1-12卤代烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基C₁-C₃烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂芳基、-C_1-2烷基羰基、-C_1-12烷氧基羰基、-CN、--OR⁷、-CF₃、-OCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-NO₂、-NR⁷R⁸、-N(R⁷)C(＝Y)R⁸、-N(R⁷)C(＝Y)OR⁸、-N(R⁷)C(＝Y)NR⁷R⁸、-C(＝Y)R⁷、-C(＝Y)NR⁷R⁸、-OC(＝Y)R⁷、-OC(＝Y)NR⁷R⁸、-OC(＝Y)OR⁷、-C(＝Y)OR⁷、-SR⁷、-S(O)_dR⁷、-SO₂NR⁷R⁸、-NR⁷SO₂R⁸、-OP(＝O)R⁷R⁸、-NHP(＝O)R⁷R⁸或-P(O)R⁷R⁸的一个或多个取代基取代；如此形成的环可以进一步与3到7元的不饱和或饱和的、可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的环稠合，所述稠合的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基R^a取代；R^a独立地选自氢、卤素、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、氧代、C_1-12烷氧基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基C₁-C₃烷基、C_1-12卤代烷氧基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂芳基、-C_1-12烷基羰基、-C_1-12烷氧基羰基、-CN、-YR⁷、-(CH₂)_nYR⁷、-NO₂、＝NOR⁷、-NR⁷R⁸、-N(R⁷)C(＝Y)R⁸、-N(R⁷)C(＝Y)OR⁸、-N(R⁷)C(＝Y)NR⁷R⁸、-C(＝Y)R⁷、-C(＝Y)NR⁷R⁸、-OC(＝Y)R⁷、-OC(＝Y)NR⁷R⁸、-C(＝Y)OR⁷、-OC(＝Y)OR⁷、-SR⁷、-S(O)_dR⁷、-SO₂NR⁷R⁸、-OP(＝O)R⁷R⁸、-NHP(＝O)R⁷R⁸、-P(O)R⁷R⁸、-(CH₂)_nCN、-YR⁷、-(CH₂)_nYR⁷、-NO₂、＝NOR⁷、-(CH₂)_nNR⁷R⁸、-(CH₂)_nN(R⁷)C(＝Y)R⁸、-(CH₂)_nN(R⁷)C(＝Y)OR⁸、-(CH₂)_nN(R⁷)C(＝Y)NR⁷R⁸、-(CH₂)_nC(＝Y)R⁷、-(CH₂)_nC(＝Y)NR⁷R⁸、-(CH₂)_nOC(＝Y)R⁷、-(CH₂)_nOC(＝Y)NR⁷R⁸、-(CH₂)_nC(＝Y)OR⁷、-(CH₂)_nOC(＝Y)OR⁷、-(CH₂)_nSR⁷、-(CH₂)_nS(O)_dR⁷、-(CH₂)_nSO₂NR⁷R⁸、-(CH₂)_nOP(＝O)R⁷R⁸、-(CH₂)_nNHP(＝O)R⁷R⁸或-(CH₂)_nP(O)R⁷R⁸；其每个可以任选在任何可用位置处被选自氢、卤素、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、氧代、C₁-C₁₂烷氧基、C_1-12卤代烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷氧基C₁-C₃烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-杂芳基、-C_1-12烷基羰基、-C_1-12烷氧基羰基、-CN、-OR⁹、-(CH₂)_nOR⁹、-CF₃、-NO₂、-NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(＝Y)R¹⁰、-N(R⁹)C(＝Y)OR¹⁰、-N(R⁹)C(＝Y)NR⁹R¹⁰、-C(＝Y)R⁹、-C(＝Y)NR⁹R¹⁰、-OC(＝Y)R⁹、-OC(＝Y)NR⁹R¹⁰、-OC(＝Y)OR⁹、-C(＝Y)OR⁹、-SR⁹、-S(O)_dR⁹、-SO₂NR⁹R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹⁰、-OP(＝O)R⁹R¹⁰、-NHP(＝O)R⁹R¹⁰、-P(O)R⁹R¹⁰、-(CH₂)_nCN、-OR⁹、-(CH₂)_nOR⁹、-CF₃、-NO₂、-(CH₂)_nNR⁹R¹⁰、-(CH₂)_nN(R⁹)C(＝Y)R¹⁰、-(CH₂)_nN(R⁹)C(＝Y)OR¹⁰、-(CH₂)_nN(R⁹)C(＝Y)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_nC(＝Y)R⁹、-(CH₂)_nC(＝Y)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_nOC(＝Y)R⁹、-(CH₂)_nOC(＝Y)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_nOC(＝Y)OR⁹、-(CH₂)_nC(＝Y)OR⁹、-(CH₂)_nSR⁹、-(CH₂)_nS(O)_dR⁹、-(CH₂)_nSO₂NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_nNR⁹SO₂R¹⁰、-(CH₂)_nOP(＝O)R⁹R¹⁰、-(CH₂)_nNHP(＝O)R⁹R¹⁰或-(CH₂)_nP(O)R⁹R¹⁰的一个或多个取代基取代；R⁷和R⁸独立地选自氢、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基或-(CH₂)_n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代，或R⁷和R⁸可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代，R⁹和R¹⁰独立地选自氢、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_n-芳基或-(CH₂)_n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代，或R⁹和R¹⁰可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代，a和a’相同或不同，并独立地表示1、2、3或4；m是1、2、3或4；m′是0、1、2、3或4；n是1、2、3或4；d是1或2，前提是当R¹和R²均是氢时，Y和Y’是氧，R³是氢，A是氮，“---”不存在，a和a’均为2，T是氟，W、U和V是氢，m是1并且m’是0，而Z不表示