| 摘要 |
En un aspecto, la divulgación proporciona procedimientos para la preparación de medicamentos útiles para controlar los perfiles farmacocinéticos (PK) y/o farmacodinán-iicos (PD) de insulina en una forma que es sensible a las concentraciones sistémicas de un sacárido tal como Ia glucosa. Como se discutió en los Ejemplos, se descubrió que cuando Ia insulina fuera conjugada con ligandos sacáridos de alta afinidad, pudo hacerse exhibir perfiles PKJPD que respondieran a cambios de concentración sacárida aún en ausencia de una molécula multivalente y exógena fijadora de sacáridos tal como Con A. Este hallazgo fue inesperado y proporciona una oportunidad sin precedentes para generar sistemas simples de insulina sensibles a sacáridos libres de lectina. En otro aspecto, Ia divulgacíón proporciona conjugados y procedimientos de ejemplo para la fabricación de los mismos. En general, estos conjugados incluyen un fármaco y uno o más Iigandos separados en donde cada uno incluye un sacárido. En ciertas realizaciones, los ligandos son capaces de competir con un sacárido (por ejemplo, glucosa o manosa) para unirse a una molécula fijadora de sacáridos endógenos. En ciertas realizaciones, los ligandos son capaces de competir con la glucosa o manosa por Ia unión a Con A. Como se explica en detalle más adelante, en ciertas realizaciones, los ligandos y el fármaco pueden estar covalente o no covalentemente unidos a una estructura de conjugado. En ciertas realizaciones, la estructura es no polimérica. En ciertas realizaciones, un conjugado puede tener un índice de polidíspersidad de uno y un peso molecular de menos de 20.000 Da aproxìmadamente. En ciertas realizaciones, el conjugado es de larga duración (es decir, presenta un perfil farmacocinético que es más sostenido que la insulina humana recombinante soluble o RHI). Como está discutido en detalle más adelante, se debe entender que los métodos, conjugados y formulaciones que se describen en este documento no están limitados de ninguna manera a solamente la entrega de insulina y se debe entender que pueden ser utilizados para liberar cualquier medicamento. También se debe entender que Ios métodos se pueden utilizar para Iiberar fármacos en respuesta a sacárídos diferentes de la glucosa. En partícular, como se indica en los ejemplos, se ha demostrado que los conjugados de ejemplo responden a sacáridos exógenos como el alfa- metil manosa y L- fucosa. En ciertas realizaciones, esto puede utilizarse para preparar conjugados que pueden ser controlados por la administración de uno de estos sacáridos exógenos (es decir, en lugar de o además de ser controlados por las fluctuaciones en la glucosa endógena). |
