氨基酯类衍生物及其盐和使用方法

摘要

本发明涉及医药领域，公开了氨基酯类化合物及其盐和它们的药物制剂，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明也是关于药学上可接受的包含本发明化合物的药物组合物和使用其组合物治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性病症的方法。

主权项

1.一种如式(I)所示的化合物：或它的消旋混合物，非对映异构体，对映异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或药学上可接受的盐，其中：R¹，R²，R³和R⁴各自独立地选自H，-C(＝O)R¹¹，-C(＝O)OR¹¹，-C(＝O)NR¹¹R^11a，R¹¹R^11aN-O₂S-，R¹¹O₂S-，R^11aR¹¹N-烷基，R¹¹O-烷基，脂肪族，卤代脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；或R¹，R²，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代的或非取代的3-8元的杂环；或R³，R⁴，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代的或非取代的3-8元的碳环或杂环；Y₁和Y₂各自独立地选自二价基团：脂肪族-C(＝O)-，脂肪族-C(＝O)O-，脂肪族-C(＝O)NR¹¹-，-R¹¹N-O₂S-脂肪族，-O₂S-，-R¹¹N-脂肪族，-S(＝O)-脂肪族，或-R¹¹N-C(＝O)-脂肪族；或亚稠合双环基烷基，亚稠合杂双环基烷基，亚螺双环基烷基，亚螺杂双环基烷基，亚芳烷基，亚杂芳烷基，亚烷基，卤代亚烷基，亚杂环基，亚碳环基，亚杂环基烷基，亚碳环基烷基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基或亚杂芳基；W选自O，N-R¹¹或(CR¹²R^12a)_m；其中m是0，1，2或3；Q选自以下的结构式：其中U是CR¹²或N；R⁵和R⁶各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，R^11aR¹¹N-，-C(＝O)-R¹¹，-C(＝O)-OR¹¹，-C(＝O)NR¹¹R^11a  ，-OC(＝O)NR¹¹R^11a  ，-OC(＝O)OR¹¹，-NR¹¹C(＝O)NR¹¹R^11a，-NR¹¹C(＝O)OR^11a，-NR¹¹C(＝O)-R^11a，R¹¹R^11aN-O₂S-，R¹¹O₂S-，R¹¹O₂SR^11aN-，R^11aR¹¹N-烷基，R¹¹(S＝O)-烷基，R¹¹R^11aN-(C＝O)-烷基，R^11aR¹¹N-烷氧基，R¹¹(S＝O)-烷氧基，R¹¹R^11aN-(C＝O)-烷氧基，脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，(杂环基)羟基烷氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，芳基，杂芳基，芳基脂肪族或杂芳基脂肪族；R⁷独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，R^11aR¹¹N-，脂肪族，烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，或杂环基烷氧基；R⁸，R⁹和R¹⁰各自独立地选自H，-C(＝O)R¹¹，-C(＝O)OR¹¹，-C(＝O)NR¹¹R^11a，R¹¹R^11aN-O₂S-，R¹¹O₂S-，R^11aR¹¹N-烷基，R¹¹(S＝O)-烷基，R¹¹R^11aN-(C＝O)-烷基，脂肪族，羟基烷基，羟基取代的氨基烷基，卤代烷基，氨基取代的卤代烷基，烷氨基卤代烷基，羟基取代的卤代烷基，烷氧基烷基，芳烷基，杂环基烷基，碳环基烷基，杂环基-羟基烷基，碳环基-羟基烷基，芳基-羟基烷基，芳氧基烷基，杂环基氧基烷基，碳环基氧基烷基，杂环基，环烷基，(杂环基)羟基烷基，叠氮基烷基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基烷基，稠合杂双环基氧基烷基，稠合双环基氨基烷基，稠合杂双环基氨基烷基，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基烷基，螺杂双环基氧基烷基，螺双环基氨基烷基，螺杂双环基氨基烷基，芳基，杂芳基，芳基脂肪族或杂芳基脂肪族；R¹¹和R^11a各自独立地选自H，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，或碳环基；或当R¹¹和R^11a与同一个氮原子相连，那么R¹¹，R^11a，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元环，包含螺环或双环；和R¹²和R^12a各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，-NR^11aR¹¹，-OC(＝O)R¹¹，-C(＝O)R¹¹，-C(＝O)OR¹¹，-C(＝O)NR¹¹R^11a，-OC(＝O)NR¹¹R^11a，-OC(＝O)OR¹¹，-NR¹¹C(＝O)NR¹¹R^11a，-NR¹¹C(＝O)OR^11a，-NR¹¹C(＝O)-R^11a，R¹¹R^11aN-O₂S-，R¹¹O₂S-，R¹¹O₂S-N(R^11a)-，烷氧基，环烷基氧基，杂环基烷氧基，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，或碳环基；或当R¹²和R^12a与同一个碳原子相连，那么R¹²，R^12a，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元的碳环或杂环；其中每一个取代基，如：-C(＝O)R¹¹，-C(＝O)OR¹¹，-C(＝O)NR¹¹R^11a，R¹¹R^11aN-O₂S-，R¹¹O₂S-，R^11aR¹¹N-，-OC(＝O)NR¹¹R^11a，-OC(＝O)OR¹¹，-NR¹¹C(＝O)NR¹¹R^11a，-NR¹¹C(＝O)OR^11a，-NR¹¹C(＝O)-R^11a，R¹¹O₂S-N(R^11a)-，R¹¹S(＝O)-烷基，R¹¹R^11aN-C(＝O)-烷基，R^11aR¹¹N-烷氧基，R¹¹S(＝O)-烷氧基，R¹¹R^11aN-C(＝O)-烷氧基，R^11aR¹¹N-烷基，R¹¹O-烷基，脂肪族-C(＝O)R¹¹，脂肪族-C(＝O)OR¹¹，脂肪族-C(＝O)NR¹¹R^11a，R¹¹R^11aN-O₂S-脂肪族，R¹¹O₂S-，R^11aR¹¹N-脂肪族，R¹¹O-脂肪族，R¹¹(S＝O)-脂肪族，R¹¹R^11aN-(C＝O)-脂肪族，脂肪族，卤代脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，碳环基，卤代烷基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，螺双环基，螺杂双环基，罗双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基-烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，(杂环基)羟基烷氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，杂芳基脂肪族，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环基烷氧基，羟基烷基，羟基取代的氨基烷基，卤代烷基，氨基取代的卤代烷基，烷氨基卤代烷基，羟基取代的卤代烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，碳环基烷基，杂环基(羟基烷基)，碳环基(羟基烷基)，芳基(羟基烷基)，芳氧基烷基，杂环基氧基烷基，碳环基氧基烷基，(杂环基)羟基烷基，叠氮基烷基，稠合双环基氧基烷基，稠合杂双环基氧基烷基，稠合双环基氨基烷基，稠合杂双环基氨基烷基，螺双环基氧基烷基，螺杂双环基氧基烷基，螺双环基氨基烷基，螺杂双环基氨基烷基，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，亚稠合双环基烷基，亚稠合杂双环基烷基，亚螺双环基烷基，亚螺杂双环基烷基，亚芳烷基，亚杂芳烷基，亚烷基，卤代亚烷基，亚杂环基，亚碳环基，亚杂环基烷基，亚碳环基烷基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基，亚杂芳基或烷硫基脂肪族都可以是独立的取代或非取代的取代基。