重组人血管内皮抑制素组合物缓释微球的制备方法

摘要

一种药物技术领域的重组人血管内皮抑制素组合物缓释微球的制备方法，所述缓释微球的组分及重量百分比为：重组人血管内皮抑制素占1％wt至30％wt、亲水性物质占1％wt至30％wt、乳酸-羟基乙酸聚合物69％wt至98％wt，制备步骤：(a)在重组人血管内皮抑制素溶液中加入亲水性物质冷冻干燥，得到重组人血管内皮抑制素与亲水性物质中的组合物粉末；(b)再将所得粉末混悬在含有乳酸-羟基乙酸聚合物的有机溶剂中分散；(c)分散后加入到含有乳化剂的水相中，在常压或减压的条件下搅拌使溶剂挥发形成微球，挥发过程应控制一定的温度；(d)将所得微球洗涤干燥，得缓释微球制剂成品。本发明的制备方法可以使重组人血管内皮抑制素以相对稳定的形式有效的包裹在微球中，减小其在制备过程中可能发生的降解。

主权项

一种重组人血管内皮抑制素缓释微球制剂的制备方法，它包括以下步骤：(a) 在重组人血管内皮抑制素溶液中加入亲水性物质冷冻干燥，得到重组人血管内皮抑制素与亲水性物质的组合物粉末；所述重组人血管内皮抑制素溶液为重组人血管内皮抑制素溶于缓冲液所得，缓冲液的pH值在2~9之间，缓冲液中重组人血管内皮抑制素的浓度为0.1至500mg/ml；所述缓冲液是醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、甘氨酸‑盐酸缓冲液中的一种；所述亲水性物质选自山梨醇、木糖醇、甘露醇、海藻糖、壳聚糖、葡聚糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、泊洛沙姆188、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述亲水性物质与重组人血管内皮抑制素的重量比为1:100至100:1；(b) 再将所得粉末混悬在含有乳酸‑羟基乙酸聚合物的有机溶剂中分散；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、体积比例为1:99~99:1的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂、体积比例为1:99~99:1的二氯甲烷与乙腈的混合溶剂、体积比例为9:1~99:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、体积比例为1:99~99:1的乙酸乙酯与乙腈的混合溶剂、体积比例为3:1~99:1的乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂中的一种；所述粉末在含有乳酸‑羟基乙酸聚合物的有机溶剂中的浓度为0.1mg/ml至100mg/ml；所述乳酸‑羟基乙酸聚合物在有机溶剂中的浓度为10至400mg/ml；(c) 分散后加入到含有亲水性乳化剂的水相中，在常压或减压的条件下，控制温度在0至40摄氏度，搅拌使溶剂挥发形成微球；所述亲水性乳化剂为聚乙烯醇、tween 20、tween 60、tween 80中的一种或多种；所述有机溶剂与含有亲水性乳化剂的水相的体积比为1:99至30:70；所述亲水性乳化剂占水相的重量百分数范围在0.01%wt至5%wt；(d) 将所得微球洗涤干燥，得缓释微球制剂成品。