INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA MACROCICLICA

摘要

Compuestos inhibidores de serina proteasa macrocíclica, por ejemplo, de la formula 1a o 1b, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y procesos para su preparacion. También métodos para su uso en el tratamiento de una infeccion por HCV en un huésped que lo necesita, Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1a o 1b o un unico enantiomero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereomeros o una variante isotopica de éste; o una sal, solvato o profármaco de éste farmacéuticamente aceptable; en donde R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R8 o -C(O)NR8R9; en donde cada R8 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6-cicloalquileno C3-7, -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b o -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde cada R8a, R8c y R8d es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y cada R8b es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(=NR13)NR11R12, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)NR11R12 o -S(O)2NR11R12, en donde cada R11, R12 y R13 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R11 y R12, junto con el átomo N al que están unidos, forman heterociclilo; o R8a y R8b, junto con el átomo N al que están unidos, forman heterociclilo; y cada R9 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R8 y R9, junto con el átomo N al que están unidos, forman heterociclilo; R6 y L son (i) o (ii); (i) R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; y L es un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-7, -X- o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un entero de 1, 2 o 3; R6a y R6b son cada uno, independientemente, hidrogeno, halo, ciano, hidroxilo o alcoxi; y X es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR14-, -C(=NR14)NR15-, -O-, -OC(O)O-, -OC(O)NR14-, -OC(=NR14)NR15-, -OP(O)(OR14)-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -NR14S(O)NR15-, -NR14S(O)2NR5-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR14-, -S(O)2NR14- o -P(O)(OR14)-, en donde cada R14, R15 y R16 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (ii) -L-R6 es -O-N=CR6cR6d, en donde cada R6c y R6d es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R6c y R6d, junto con el átomo C al que están unidos, forman cicloalquilideno C3-15, arilideno C6-14, heteroarilideno o heterociclilideno; Q1 es -O-, -N(R17)-, -C(R18R19)- o -CR17(NR18R19)-; en donde: cada R17 y R18 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y cada R19 es, independientemente, -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(=NR20)NR21R22, -S(O)R20 o -S(O)2R20; en donde cada R20, R21 y R22 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22, junto con el átomo N al que están unidos, forman heterociclilo; o R18 y R19, junto con el átomo C o N al que están unidos, forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9 o alquinileno C3-9, en donde cada uno contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la cadena, seleccionados, independientemente, de O, N y S; y mes un entero de 0 o 1; y n es un entero de 1 o 2; siempre que la suma de m y n sea 2 o 3; en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye, opcionalmente, con uno o más grupos, cada uno seleccionado, independientemente, de (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una forma de realizacion, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Q; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es, independientemente, (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una forma de realizacion, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Q; o (iii) Rb y Rc, junto con el átomo N al que están unidos, forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una forma de realizacion, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Q; en donde cada Q se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg y Rh es, independientemente, (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg, junto con el átomo N al que están unidos, forman heterociclilo.