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一种盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：制备步骤如下：(1)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后加入N‑甲基‑N‑甲氧基‑2‑[4‑(4‑氯丁酰基)苯基]‑2‑甲基丙酰胺，N‑甲基‑N‑甲氧基‑2‑[4‑(4‑氯丁酰基)苯基]‑2‑甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为0.40～0.50mol/L，回流反应20～30小时后除去过量的氯化氢和醇溶剂，剩余物溶于二氯甲烷和水，分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2‑[4‑(4‑氯丁酰基)苯基]‑2‑甲基丙酸酯；(2)将步骤(1)所得的2‑[4‑(4‑氯丁酰基)苯基]‑2‑甲基丙酸酯和4‑哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2‑[4‑(4‑氯丁酰基)苯基]‑2‑甲基丙酸酯与4‑哌啶二苯基甲醇的摩尔比为1.0～1.1∶1，4‑哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为0.30～0.32mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为73～75∶50～54∶1，水与甲苯的体积比为1∶13～15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑氧代丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯；(3)将步骤(2)所得的4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑氧代丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑氧代丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩尔浓度为0.3～0.4mol/L，60℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑氧代丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3∶1，反应8小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑羟基丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯；(4)将步骤(3)所得的4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑羟基丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑羟基丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯在乙醇中的摩尔浓度为0.6mol/L，加入氢氧化钠和水，氢氧化钠与4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑羟基丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸酯的摩尔比为16～20∶1，水与乙醇的体积比为1～1.5∶1，回流反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节pH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑羟基丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸；(5)将步骤(4)所得的4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑羟基丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4‑{4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]‑1‑羟基丁基}‑α，α‑二甲基苯乙酸在甲醇中的摩尔浓度为0.7～1mol/L，0℃下用5mol/L的盐酸调节pH＝2.5，过滤，往滤液中加入0℃的水，水与甲醇的体积比为2～3∶1，过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0℃下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产物4‑[1‑羟基‑4‑[4‑(羟基二苯基甲基)‑1‑哌啶基]丁基]‑α，α‑二甲基苯乙酸盐酸盐。 |
