一种匹多莫德的合成方法

摘要

本发明公开了一种匹多莫德的合成方法，所述合成方法通过L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸、其再进行酯化生成L-噻唑烷-4-羧酸酯或者用L-半胱氨酸酯类盐酸盐与多聚甲醛或甲醛反应直接生成L-噻唑烷-4-羧酸酯，然后L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸进行缩合反应生成(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯，再经水解反应合成匹多莫德；与现有技术相比，本发明工艺简单，易于操作，产品收率高，生产成本低，对环境友好，适宜工业化生产。

主权项

1.一种式(I)所示的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的方法为：(1)将式(VII)所示的L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛反应，反应完毕，反应液经后处理生成式(VI)所示的L-噻唑烷-4-羧酸，再加入酯化试剂及有机溶剂A与L-噻唑烷-4-羧酸酯化生成式(III)所示的L-噻唑烷-4-羧酸酯盐酸盐，再加入有机溶剂B溶解，再经碱水解及后处理制得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液；所述的酯化试剂为盐酸、乙酰氯或双(三氯甲基)碳酸酯；(2)将步骤(1)所制备的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液与式(IV)所示的L-焦谷氨酸，在催化剂、缩合剂作用下进行缩合反应生成式(II)所示的(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或三乙胺，所述的缩合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；(3)将步骤(2)所制备的式(II)所示化合物加入水及无机碱水溶液中，水解反应生成式(I)所示的匹多莫德；所述的无机碱水溶液为氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；式(II)、式(III)中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。