| 发明名称 | 三环凝血酶受体拮抗剂 | ||
| 摘要 | 本发明涉及经杂环取代的式I三环化合物或其一医药上可接受的盐：<img file="b03813112920061225a000011.GIF" wi="447" he="364" />其中：虚线代表一可选择的单键；<img file="b03813112920061225a000012.GIF" wi="126" he="24" />代表一可选择的双键；n为0-2；Q是环烷基，其可选择经R<sup>13</sup>及R<sup>14</sup>取代；R<sup>13</sup>及R<sup>14</sup>独立选自于(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、R<sup>27</sup>-芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素及卤烷基；或R<sup>13</sup>与R<sup>14</sup>共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；Het为杂芳基，其可选择经一单环或双环取代；及B是一键、亚烷基，或为可选择经取代的亚烯基或亚炔基，其中其他取代基如说明书中所规定。本发明也揭示含有这些化合物的医药组合物，及投用该化合物以治疗与血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭及癌症有关疾病的方法。本发明涵盖与其他心血管疾病治疗药物的联合治疗法。 | ||
| 申请公布号 | CN1659162B | 申请公布日期 | 2011.08.31 |
| 申请号 | CN03813112.9 | 申请日期 | 2003.04.14 |
| 申请人 | 先灵公司 | 发明人 | S·查卡拉曼尼尔;M·C·克拉斯比;W·J·格林李;Y·王;Y·夏;E·P·维尔特里;M·切利亚;W·吴 |
| 分类号 | C07D405/06(2006.01)I;A61K31/44(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61P9/00(2006.01)I;A61P9/04(2006.01)I;A61P9/06(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I;A61P9/12(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;A61P43/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D405/06(2006.01)I |
| 代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人 | 张元忠;李连涛 |
| 主权项 | 1.一种以如下结构式代表的化合物<img file="FSB00000466056900011.GIF" wi="760" he="435" />或其一医药上可接受的盐类，其中：<img file="FSB00000466056900012.GIF" wi="127" he="25" />代表一可选择双键；n是0-2；Q是：<img file="FSB00000466056900013.GIF" wi="653" he="403" />R<sup>1</sup>独立选自H和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基；R<sup>2</sup>独立选自H和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基；R<sup>3</sup>是H、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、-C(O)OR<sup>17</sup>、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、卤素、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基、或-NR<sup>22</sup>R<sup>23</sup>；Het是吡啶基，其中环中氮可形成氮-氧化物或带有(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基的四价基团，其中Het通过环碳原子连接到B上，且其中Het基团经W取代；W是1至4个独立选自R<sup>21</sup>-苯基及R<sup>21</sup>-杂芳基的取代基，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子；R<sup>4</sup>及R<sup>5</sup>独立选自H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、苯基、苄基及(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基，或R<sup>4</sup>与R<sup>5</sup>共同形成-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-、-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-或-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NR<sup>7</sup>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-，并与其所连接的氮形成一环；R<sup>8</sup>、R<sup>10</sup>及R<sup>11</sup>独立选自R<sup>1</sup>及-OR<sup>1</sup>，其限制条件为当存在可选择双键，则R<sup>10</sup>不存在；R<sup>9</sup>是H、OH或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基；B是-CH＝CH-；每一R<sup>13</sup>独立选自H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)OR<sup>16b</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)R<sup>16b</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHSO<sub>2</sub>R<sup>16</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHSO<sub>2</sub>NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>及-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>C(O)NR<sup>28</sup>R<sup>29</sup>及卤素，其中，n<sub>6</sub>是0-4；每一R<sup>14</sup>独立选自H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、R<sup>27</sup>-苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、杂芳基、杂环基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)OR<sup>16b</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)R<sup>16b</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHSO<sub>2</sub>R<sup>16</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHSO<sub>2</sub>NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>及-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>C(O)NR<sup>28</sup>R<sup>29</sup>及卤素，其中n<sub>6</sub>是0-4，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子，其中杂环基是环上具有5至6个原子且其中的1至2个选自N、O及S的杂环基；或R<sup>13</sup>与R<sup>14</sup>共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；其中，至少R<sup>13</sup>或R<sup>14</sup>中之一选自-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)OR<sup>16b</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)R<sup>16b</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHC(O)NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHSO<sub>2</sub>R<sup>16</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>n6</sub>NHSO<sub>2</sub>NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>，其中n<sub>6</sub>是0-4；R<sup>16</sup>独立选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、苯基及苄基；R<sup>16b</sup>是H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-、R<sup>22</sup>-O-C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基、R<sup>21</sup>-苯基、R<sup>21</sup>-苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>21</sup>-杂芳基、R<sup>21</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基杂芳基、R<sup>21</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基杂环烷基、R<sup>28</sup>R<sup>29</sup>N-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>R<sup>29</sup>N-(CO)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>R<sup>29</sup>N-(CO)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>O(CO)N(R<sup>29</sup>)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>29</sup>)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>R<sup>29</sup>N-(CO)-N(R<sup>29</sup>)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>R<sup>29</sup>N-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>29</sup>)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>-(CO)N(R<sup>29</sup>)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>R<sup>29</sup>N-S(O)<sub>2</sub>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、HOS(O)<sub>2</sub>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(OH)<sub>2</sub>P(O)<sub>2</sub>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>-S-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R<sup>28</sup>-S(O)<sub>2</sub>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子，其中杂环烷基是环上具有5至6个原子且其中的1至2个选自N、O及S的杂环烷基；R<sup>17</sup>独立选自H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、苯基及苄基；R<sup>21</sup>是1至3个独立选自H、-CN、-CF<sub>3</sub>、-OCF<sub>3</sub>、卤素、-NO<sub>2</sub>、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基胺基-、二-((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)胺基-、NR<sup>25</sup>R<sup>26</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-、羟基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-、-C(O)OR<sup>17</sup>、-C(O)R<sup>17</sup>、-NHCOR<sup>16</sup>、-NHSO<sub>2</sub>R<sup>16</sup>、-NHSO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>、-C(O)NR<sup>25</sup>R<sup>26</sup>、-NR<sup>25</sup>-C(O)-NR<sup>25</sup>R<sup>26</sup>、-S(O)R<sup>13</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>13</sup>及-SR<sup>13</sup>的取代基；R<sup>22</sup>是H或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基；R<sup>23</sup>是H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-C(O)R<sup>24</sup>、-SO<sub>2</sub>R<sup>24</sup>、-C(O)NHR<sup>24</sup>或-SO<sub>2</sub>NHR<sup>24</sup>；R<sup>24</sup>是(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或NR<sup>25</sup>R<sup>26</sup>-((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-；R<sup>25</sup>及R<sup>26</sup>独立选自H及(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基；R<sup>27</sup>是1、2或3个选自H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、卤素及-OH的取代基；及R<sup>28</sup>及R<sup>29</sup>独立选自H、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、R<sup>27</sup>-苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、杂芳基、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基及杂环基，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子，其中杂环基是环上具有5至6个原子且其中的1至2个选自N、O及S的杂环基；或R<sup>28</sup>与R<sup>29</sup>共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环。 | ||
| 地址 | 美国新泽西州 | ||