抑制香草素受体亚型1(VR1)受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途

摘要

VR1受体拮抗剂化合物，为式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、前药或者前药的盐，其中A₁、A₂、A₃、A₄、R⁷、R⁸、R⁹、X、Y、Z、L、n和m如本文中所定义，可以用于通过抑制VR1受体进行预防或者改善疾病中。

主权项

1.式(I)化合物，其中A₁为N或者CR¹；A₂为N或者CR²；A₃为N或者CR³；A₄为N或者CR⁴；条件是A₁、A₂、A₃和A₄中仅仅一个或者两个可以是N；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤素、氢、羟基、烷氧基、-OR_c、卤代烷氧基、-NR_AR_B、-C(O)R_a、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂R_a、R_c、-O-烷基-R_c和-烷基-R_c；X为O或者NR⁵；Y为O、NR⁶、S或者一个键；L为一个键或者C_1-10烷基；R⁵和R⁶各自独立地选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、R_c和-烷基-R_c；R_a为烷基、卤代烷基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、R_c或者-烷基-R_c；m为0、1、2、3或者4；n为0、1、2、3或者4；条件是当Y为一个键时，那么m和n的和为1、2、3或者4，或者当Y为O、NR⁶或者S时，那么m和n的和为0、1、2或者3；R⁷和R⁸在各次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和-烷基-R_c，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和环烯基各自独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)₂、-S(O)₂N(H)(烷基)和-S(O)₂N(烷基)₂；R⁹为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或者卤代烷氧基；R_A和R_B独立地选自氢、烷基、卤代烷基、R_c和-烷基-R_c，Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或者双环；其中各个Z独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)N H₂、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)₂、-S(O)₂N(H)(烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、R_c和烷氧基烷基；条件是当A₁为CR¹，A₂为CR²，A₃为CR³，A₄为CR⁴，Y为一个键，L为一个键，X为O，和m和n的和为2、3或者4时，那么Z为选自环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的双环；其中各个Z独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)₂、-S(O)₂N(H)(烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、R_c和烷氧基烷基；和R_c在各次出现时独立地为单环或者双环，独立地选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基；其中各个R_c独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)₂、-S(O)₂N(H)(烷基)和-S(O)₂N(烷基)₂。