GAMMA-CARBOLINAS TRICICLICAS SUSTITUIDAS UTILIZADAS COMO AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA SEROTONINA.

摘要

Un compuesto de Formula (I): **Fórmula** o uno de sus estereoisomeros o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que: R1 se selecciona entre: H, C(=O)R2a, C(=O)OR2a, S(=O)R2a, S(=O)2R2a , alquilo(C1-C4) sustituido con 0-3 R2, alquenilo(C2-C4) sustituido con 0-2 R2, alquinilo(C2-C4) sustituido con 0-2 R2, arilo sustituido con 0-5 R42 , residuo carbociclico(C3-C10) sustituido con 0-3 R41 y sistema de anillos heterociclicos de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituidos por 0-3 R41; R2, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: halo, haloalquilo(C1-C3), alcoxilo(C1-C4), alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), arilo sustituido con 0-5 R42 , residuo carbociclico(C3-C10) sustituido con 0-3 R41 y sistema de anillos heterociclicos de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituidos por 0-3 R41; R2a es H, alquilo(C1-C4), (aril)alquilo(C1-C4)- o (cicloalquil(C3-C6))alquilo(C1-C4)-; R4a es H o alquilo(C1-C4); R5 es H, alquilo(C1-C4) sustituido con 0-2 R20 , -C(=O)(alquilo(C1-C4)), -C(=O)O(alquilo(C1-C4)) o haloalquilo(C1-C4); R6 se selecciona entre: F, Cl, -CN, -NO2, -O-R11 , -S-R11, -S(=O)-R11, -S(=O)2-R11, -S(=O)-NR10-R11 , -S(=O)2-NR10-R11, -NR10-R11, -CH2O-R11, -CH2S-R11 , CH2S(=O)-R11, CH2S(=O)2-R11,-CH2NR10-R11, -C(=O)NR10-R11 , haloalquilo(C1-C4), (haloalquil(C1-C4))oxilo, alquenilo(C2-C4) sustituido con 0-2 R20 , alquinilo(C2-C4) sustituido con 0-1 R20 y residuo carbociclico(C3-C6) sustituido con 0-3 R21; R7 y R9 se seleccionan independientemente entre: H, F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), haloalquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) y (haloalquil(C1-C4))oxilo; R8 se selecciona entre: -OR12, -SR12, -NR12R13 , alquilo(C1-C6) sustituido con 0-2 R8a y cicloalquilo(C3-C6) sustituido con 0-2 R8a; R8a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre halo, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -CF2CF3, metilo, etilo, n--propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, -OR12 , -SR12,-NR12R13 , -C(O)R12 , -C(O)NR12R13 , - NR14C(O)R12 , -C(O)OR12 , -OC(O)R12 , -OC(O)OR12 , -S(O)R12 , -S(O)2R12 , -S(O)NR12R13 , -S(O)2NR12R13 , - NR14S(O)R12, -NR14S(O)2R12, -NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12S(O)2R15, -NR12C(O)NHR15; fenilo sustituido con 0-5 R33; residuo carbociclico(C3-C10) sustituido con 0-3 R33 y sistema de anillos heterociclicos de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-3 R33; R10 is H o alquilo(C1-C4); R11 se selecciona entre: alquilo(C1-C6) sustituido con 0-2 R20 , alquenilo(C2-C6) sustituido con 0-2 R20 , alquinilo(C2-C6) sustituido con 0-1 R20 , residuo carbociclico(C3-C10) sustituido con 0-3 R21 , arilo sustituido con 0-5 R23 y sistema de anillos heterociclicos de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-3 R21; alternativamente, R10 y R11 se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o - N(R14)-; alternativamente, R10 y R11, cuando estan unidos a N, se pueden combinar para formar un sistema biciclico de anillos heterociclicos de 9 o 10 miembros que contiene de 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho sistema biciclico de anillos heterociclicos esta insaturado o parcialmente saturado, en el que dicho sistema biciclico de anillos heterociclicos esta sustituido por 0-3 R16; R12 se selecciona entre H, alquilo(C1-C6) sustituido con 0-2 R12a , alquenilo(C2-C6) sustituido con 0-2 R12a , alquinilo(C2-C6) sustituido con 0-2 R12a , arilo sustituido con 0-5 R33; residuo carbociclico(C3-C10) sustituido con 0-3 R33 y sistema de anillos heterociclicos de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-3 R33; R12a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, halo, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, -SO2R45, -SOR45, -SR45, -NR46SO2R45, -NR46COR45, -NR46R47, -SO2NR46R47 , - CONR46R47, -OR45, =O, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), fenilo sustituido con 0-5 R33; residuo carbociclico(C3-C10) sustituido con 0-3 R33 y sistema de anillos heterociclicos de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-3 R33; R13, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) y alquinilo(C2-C4); alternativamente, R12 y R13 se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o - N(R14)-; alternativamente, R12 y R13, cuando estan unidos a N, se pueden combinar para formar un sistema biciclico de anillos heterociclicos de 9 o 10 miembros que contiene de 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho sistema biciclico de anillos heterociclicos esta insaturado o parcialmente saturado, en el que dicho sistema biciclico de anillos heterociclicos esta sustituido por 0-3 R16; R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre H y alquilo(C1-C4); R15, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) y alquinilo(C2-C4); R16, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, OH, halo, CN, NO2, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), haloalquilo(C1-C4), haloalquil(C1-C3)-oxilo- y alquiloxi(C1-C3)-; R20 se selecciona entre: H, halo, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, -SO2R45, -SOR45, -SR45, -NR46SO2R45, -NR46COR45, -NR46R47 , alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4); residuo carbociclico(C3-C10) sustituido con 0-3 R21 , arilo sustituido con 0-5 R23 y sistema de anillos heterociclicos de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-3 R21; R21, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, OH, halo, CF3, SO2R45, NR46R47, CN, NO2, =O, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) y (haloalquil(C1-C4))oxilo; R23, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, OH, halo, CF3, SO2R45, NR46R47, CN, NO2, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) y (haloalquil(C1-C4))oxilo; R33, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, OH, halo, -CN, -NO2, -SO2R35 , -S(=O)R35 , -SR35 , -NR36R37 , -NHC(=O)R35 , -C(=O)NR36R37 , -C(=O)H, -C(=O)R35, -C(=O)OR35, -OC(=O)R35, -OR35 , alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), (haloalquil(C1-C4))oxilo, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, arilo sustituido con 0-2 R34 , alquilo(C1-C6) sustituido con R34 y alquenilo(C2-C6) sustituido con R34; R34, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: OH, alcoxilo(C1-C4), -SO2R35, -NR36R37, NR36R37C(=O)-, y (alquil(C1-C4))CO2-; R35, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), (cicloalquil(C3-C6))metilo- y (cicloalquil(C3-C6))etilo-; R36, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre H y alquilo(C1-C4); R37, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre H, alquilo(C1-C4); -C(=O)NH(alquilo(C1-C4)), -SO2(alquilo(C1-C4)), -C(=O)O(alquilo(C1-C4)), -C(=O)(alquilo(C1-C4)) y -C(=O)H; R41, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, halo, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), alcoxilo(C1-C4) y haloalquilo(C1-C4); R42, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre: H, halo, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45 , NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxilo(C1-C4) y haloalquilo(C1-C4); R45 es alquilo(C1-C4); R46, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre H y alquilo(C1-C4); R47, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre H, alquilo(C1-C4); -C(=O)NH(alquilo(C1-C4)), -SO2(alquilo(C1-C4)), -C(=O)O(alquilo(C1-C4)), -C(=O)(alquilo(C1-C4)) y-C(=O)H; m es 1 o 2; en la que el residuo carbociclico esta saturado o parcialmente insaturado; con la condicion de que cuando R11 sea alquilo(C1-C6), entonces R1 no sea un alquilo(C1-C4) sustituido por a) un resto 3H-pyrimidin-4-ona sin sustituir, b) un resto 3H-primidin-4-ona sustituido, c) un derivado biciclico sin sustituir de 3H-pyrimidin-4-ona o d) un derivado bicilico sustituido de 3H-pirimidin- 4-ona; con la condicion de que cuando R6 sea -O-R11 y R11 sea alquilo(C1-C6); entonces R8a no sea un resto indol sustituido ni no sustituido.