发明名称 COMPUESTOS DE PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINA, Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PDE4.
摘要 Un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo (en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo): en la que: R 1 es alquilo C 1-3, fluoroalquilo C 1-3, o -CH 2CH 2OH; R 2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fluoroalquilo C 1-2, ciclopropilo, ciclobutilo, (ciclopropil)metil-, ciano (-CN), o -CH 2OH R 3 es cicloalquilo C 4-7 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C 5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc); en las que n 1 y n 2 son independientemente 1 ó 2 y en el que Y es O, S, SO 2 o NR 10 ; donde R 10 en un átomo de hidrógeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)-metilo, o fluoroalquilo C(O)-C 1; o R 3 es un grupo bicíclico de la sub-fórmula (ee): y en la que, cuando R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente: oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1;. NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; - C(O)NHR24 en el que R 24 es H o metilo; -C(O)R 25 en el que R 25 es metilo; fluoro; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1- 2)imino (=N-OR 26 en el que R 26 es alquilo C1-2); y en el que cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está sustituido en el carbono del anillo de R 3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I); y en la que, cuando R 3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes que son independientemente oxo (=O), OH o metilo; y en el que cualquier sustituyente OH no está sustituido en el carbono del anillo de R 3 unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I) y no está sustituido en ningún carbono del anillo de R 3 unido al grupo Y del grupo heterocíclico (aa), (bb) o (cc); y en el que, cuando R 3 es cicloalquenilo C 5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es flúor o metilo, y el carbono del anillo de R 3 unido al grupo -NH- de la fórmula (I) no participa en el doble enlace de cicloalquenilo; siempre que: cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) e Y es NR 10 , entonces R 10 no es C(O)-metilo, o C (O)- fluoroalquilo C 1; y cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb), e Y es NR 10 , entonces R 10 no es metilo; y cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (cc), entonces Y es O S, SO 2 o NR 10 en el que R 10 es H o metilo; y en la que: cuando R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente -C(O)NHR 24 o -C(O)R 25 en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R 3 ; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo R 3 ; o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo de R 3 ; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R 3 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo cicloalquilo R 3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I)); y en la que: cuando R 3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, - CH2OH -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(O)OH en un carbono de anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R 3 ; o en la posición 3 o 4 de un anillo ciclopentilo R 3 ; o en la posición 3, 4 o 5 de un anillo ciclohexilo R 3 ; o en la posición 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo de R 3 ; y y en la que: cuando R 3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces cualquier sustituyente OH en un carbono de anillo está: en la posición 5 de un grupo heterocíclico R 3 de seis elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n 2 es 1; o en la posición 5 ó 6 de un grupo heterocíclico R 3 de siete elementos de la sub-fórmula (cc) en el que n 2 es 2; o en la posición 6 de un grupo heterocíclico R 3 de siete elementos de la sub-fórmula (bb) en el que n 1 es 2 (en el que, en esta conexión, la posición 1 del anillo heterocíclico R 3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que se conecta al -NH- en la fórmula (I), y el resto de las posiciones del anillo se numeran después de tal forma que el heteroátomo del anillo toma el número más bajo posible); y en la que: R a es un átomo de hidrógeno (H), metilo o etilo; R b es un átomo de hidrógeno (H) o metilo; en la que, cuando R b es metilo, entonces R a es metilo y R 2 es un átomo de hidrógeno (H); R 4 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, etilo, n-propilo, -C(O)-Me, o -C(O)-fluoroalquilo C 1; siempre que cuando R 4 es -C(O)-Me o -C(O)-fluoroalquilo C 1, entonces R 5 es -CH 2-Ar; y R 5 es: - C(O)-(CH 2) n-Ar, -C(O)-Het, -C(O)-alquilo C 1-6, -C(O)- fluoroalquilo C 1, - C(O)-(CH 2) 2-C(O)- NR 15b NR 15b , -C(O)-CH 2-C(O)-NR 15b NR 15b , - C(O)-NR 15b -(CH 2) m 1 -Ar, -C(O)-NR 15b -Het, -C(O)-NR 15b -alquilo C1-6, - C(O)-NR 5a R 5b , -S(O) 2-(CH 2) m 2 -Ar, -S(O)2-Het, -S(O) 2- alquilo C 1-6, o -CH 2-Ar; en los que n y m 1 y m 2 son independientemente 0, 1 ó 2; y Ar, independiente de otro Ar, tiene la sub-fórmula (x) o (z), en el que (z) está conectado a un carbono de anillo: o R 4 y R 5 tomados en conjunto son -(CH 2) p 1 - (opcionalmente sustituido), o -(CH2) 2-X 5 -(CH 2) 2-, o -C(O)-(CH 2) p 2 -, o - C(O)-N(R 15 )-(CH2) p 3 -, en el que: X 5 es NR 17 y p 1 es 4, 5 ó 6, y p 2 es 3, 4 ó 5, y p 3 es 2 ó 3; o NR 4 R 5 es de la sub-fórmula (y), (y1), (y2) o (y3) en el que p 4 es 1 ó 2: y en la que, cuando R 4 y R 5 tomados en conjunto es -(CH 2) p 1 -, entonces el anillo NR 4 R 5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 3 y/o en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 (en el que el nitrógeno del anillo es la posición 1) por uno o dos sustituyentes que son independientemente: fenilo; fenilo sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi; fenil-C(O)-; fenil-C(O)- cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o flúor o cloro o metoxi: benciloxi; feniloxi; feniloxi cuyo anillo fenilo está sustituido por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que independientemente son metilo o CF3 o flúor o cloro o metoxi o difluorometoxi; un anillo heteroaromático de cinco elementos que son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo; triazolilo o tetrazolilo, en el que el anillo heteroaromático de cinco elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo o piridinilo y/o está opcionalmente sustituido en un nitrógeno del anillo por un sustituyente que es metilo o etilo o isopropilo o t-butilo o fenilo; -CH 2-(pirrol-1-ilo); un anillo heteroaromático de seis elementos que son piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el anillo heteroaromático de seis elementos está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo bien por un sustituyente metilo o bien por un sustituyente OH, que está sustituido en un carbono del anillo unido a un nitrógeno del anillo (incluyendo el tautómero ceto del mismo); alquilo C 1-2 (por ejemplo, metilo); ciano (-CN); o (4-hidroxifenil)-C(O)-CH 2-CH 2-; o de forma alternativa cuando R 4 y R 5 tomados en conjunto es -(CH 2) p 1 - y p 1 es 5, entonces el anillo NR 4 R 5 está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo de la posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son -O-C(O)-N(bencil)-CH 2-; o de forma alternativa cuando R 4 y R 5 tomados en conjunto son -(CH 2) p 1 - y p 1 es 4 ó 5, entonces el anillo NR 4 R 5 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo de la posición 3 y posición 4 por dos sustituyentes que cuando se toman en conjunto son =CH-CH=CH-CH=; y en la que, en la sub-fórmula (x), e independientemente en la sub-fórmula (y): A es C-R 6A o nitrógeno (N), B es C-R 6B o nitrógeno (N), D es C-R 6D o nitrógeno (N), E es C-R 6E o nitrógeno (N), F es C-R 6F o nitrógeno (N), en los que, R 6A , R 6B , R 6D , R 6E y R 6F son independientemente: un átomo de hidrógeno (H), un átomo de halógeno; alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-4 o alquilo C1-2); fluoroalquilo C1-4 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-2); cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-4 (por ejemplo alcoxi C1-2); fluoroalcoxi C1-2; cicloalquil C3-6 oxi; -C(O)R 16 ; -C(O)OR 30 ; -S(O) 2-R 16 (por ejemplo, alquilo C1-3-S(O) 2-); R 16 -S(O) 2-NR 15 - (por ejemplo alquilo C1-3-S(O) 2-NH-); R 12 R 13 N-S(O) 2-; alquilo C1-2-C(O)- R 15 N-S(O) 2-; alquilo C1-4-S(O)-, Ph-S(O)-, R 12 R 13 N-C(O)-; -NR 15 -C(O)R 16 ; R 7 R 8 N; nitro (-NO2); OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); alcoxi C1-4 metilo; alcoxi C1-4 etilo; alquil C1-2-S(O) 2-CH2-; R 12 R 13 N-S(O) 2-CH2-;. alquil C1-2 -S(O) 2-NR 15 -CH2-; -CH2-OH; -CH2CH2-OH; -CH2-NR 7 R 8 ; -CH2-CH2-NR 7 R 8 ; -CH2-C(O)OR 30 ; -CH2-C(O)-NR 12 R 13 ; -CH2-NR 15 -C(O) alquilo C1-3; -(CH2)n 14 -Het 1 en el que n 14 es 0 ó 1; ciano (-CN); Ar 6 ; 1-pirrolilo; o fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en el que el fenilo, piridinilo o pirimidinilo independientemente están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes que independientemente son flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; 20 siempre que R 6A , R 6B , R 6D , R 6E y R 6F no pueden ser independientemente un átomo de cloro, bromo o yodo (y opcionalmente no pueden ser un átomo de flúor) cuando están sustituidos en un carbono del anillo que está unido a un nitrógeno de
申请公布号 ES2363795(T3) 申请公布日期 2011.08.16
申请号 ES20060779578T 申请日期 2006.09.29
申请人 GLAXO GROUP LIMITED 发明人 EDLIN, CHRISTOPHER;HOLMAN, STUART;JONES, PAUL;KEELING, SUZANNE;LINDVALL, MIKA;MITCHELL, CHARLOTTE;TRIVEDI, NAIMISHA
分类号 C07D471/04;A61K31/437;A61P29/00;C07D519/00 主分类号 C07D471/04
代理机构 代理人
主权项
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