在糖尿病治疗中用作GLK激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物

摘要

本发明描述了式(I)化合物(其中R¹、R⁴、HET-1和HET-2如说明书中所描述)及其盐和前药为葡萄糖激酶(GLK)激活剂，因此用于治疗例如2型糖尿病。本发明还描述了制备式(I)化合物的方法。

主权项

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为一种或多种以下化合物：3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(8-氟-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(1-苯并噻吩-5-基氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(4-苄基-9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(8-氯-3-乙基-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[(8-氯-2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-[(1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]苯甲酰胺；N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-[(9-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(7-氟-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺；N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(2，2，3-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-({2，2-二甲基-3-[(甲基氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基}氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-[(2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-[(2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-[(1，1-二氧化-3，4-二二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-[(9-氯-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-[(2-甲基-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-[(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧杂硫杂吖庚因-7-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-[(2，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪-7-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-8-基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-[(7-氟-5，5-氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-[(7-氟-5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和3-[(5，5-二氧化-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧杂硫杂庚英-8-基)氧基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺。