COMPUESTOS HETEROCICLICOS Y SUS USOS

摘要

Se describen heteroarilos bicíclicos sustituidos y composiciones que los contienen, para el tratamiento de inflamacion general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, enfermedades inflamatorias del intestino, trastornos inflamatorios de los ojos, trastornos de vejiga inflamatoria o inestable, psoriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias cronicas, incluyendo pero no restringido a enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia gravis, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda, purpura trombocitopénica idiopática, esclerosis multiple, síndrome de Sjoegren y anemia hemolítica autoinmunitaria, afecciones alérgicas incluyendo todas las formas de hipersensibilidad. La presente solicitud también abarca métodos para tratar cánceres que están mediados, dependen de o están asociados con la actividad de p110, incluyendo pero no restringido a leucemias, tal como Leucemia mieloide aguda (AML), Síndrome mielo-displástico (MDS), enfermedades mielo-proliferativas (MPD), Leucemia Mieloide Cronica (CML), leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL), leucemia linfoblástica aguda de célula B (B-ALL), linfoma no de Hodgkins (NHL), linfoma de célula B y tumores solidos, tal como cáncer de mama. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de formula (1) o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es C o N; X2 es C(R4) o N; X3 es C(R5) o N; X4 es C(R5) o N; X5 es C(R4) o N; en donde no más de dos de X2, X3, X4 y X5 son N; Y es NR7, CRaRa, S u O; n es 0, 1, 2 o 3; R1 se selecciona de H, halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, -NRaalq C2-6ORa, -NRaalq C2-6CO2Ra, -NRaalq C2-6SO2Rb, -CH2C(=O)Ra, -CH2C(=O)ORa, -CH2C(=O)NRaRa, -CH2C(=NRa)NRaRa, -CH2ORa, -CH2OC(=O)Ra, -CH2OC(=O)NRaRa, -CH2OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2Oalq C2-6NRaRa, -CH2Oalq C2-6ORa, -CH2SRa, -CH2S(=O)Ra, -CH2S(=O)2Rb, -CH2S(=O)2NRaRa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2NRaRa, -CH2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -CH2N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2N(Ra)S(=O)2NRaRa, -CH2NRaalq C2-6NRaRa, -CH2NRaalq C2-6ORa, -CH2NRaalq C2-6CO2Ra y -CH2NRaalq C2-6SO2Rb; o R1 es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico u 8, 9, 10 u 11 miembros bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado directo, ligado a alq C1-4, ligado a Oalq C1-2, ligado a alq C1-2O, ligado a N(Ra) o ligado a O que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un átomo O u S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa y -NRaalq C2-6ORa, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están opcionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y el anillo está opcionalmente sustituido por 0 o 1 grupo ligado a SO2, ligado a C(=O) o CH2 unido directamente seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo, ciclopentilo, ciclohexilo todos los cuales son sustituidos además por 0, 1, 2 o 3 grupos Rb independientes; R2 se selecciona de halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, -NRaalq C2-6ORa; R3 se selecciona de un anillo de 5, 6 o 7 miembros monocíclico u 8, 9, 10 u 11 miembros bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un O u S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo se sustituyen por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0 o 1 sustituyente R2, y el anillo se sustituye adicionalmente por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, y -NRaalq C2-6ORa, o R3 se selecciona de halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, y -NRaalq C2-6ORa; R4 es, independientemente, en cada caso H, halo nitro, ciano, alq C1-4, Oalq C1-4, Ohaloalq C1-4, NHalq C1-4, N(alq C1-4)alq C1-4, haloalq C1-4 o un anillo de 5, 6 o 7 miembros monocíclico insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un O u S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionado de halo, alq C1-4, haloalq C1-3, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalq C1-4, -N(alq C1-4)alq C1-4; R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, nitro, ciano, alq C1-4, Oalq C1-4, Ohaloalq C1-4, NHalq C1-4, N(alq C1-4)alq C1-4 o haloalq C1-4; R6 se selecciona de halo, ciano, OH, Oalq C1-4, alq C1-4, haloalq C1-3, Oalq C1-4, NH2, NHalq C1-4, N(alq C1-4)alq C1-4, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)Ra, -N(Ra)C(O)Rb; R7 es H, alq C1-6, C(=O)N(Ra)Ra, C(=O)Rb o haloalq C1-4; R8 se selecciona de un anillo de 5, 6 o 7 miembros monocíclico u 8, 9 10 u 11 miembros bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un O u S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo se sustituyen por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0 o 1 sustituyente R2, y el anillo se sustituye adicionalmente por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, y NRaalq C2-6ORa; o R8 se selecciona de H, halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa y -NRaalq C2-6ORa; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alq C1-6, el fenilo, bencilo y alq C1-6 está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionado de halo, alq C1-4, haloalq C1-3, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalq C1-4, -N(alq C1-4)alq C1-4.