高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种用于有效抑制丙型肝炎病毒的新型大环状多环化合物、其制备方法和应用，以及用于制备该化合物的不同类型的小分子中间体和新型的三环杂环小分子单体。本发明的新型大环状多环化合物具有下式Ia-Ib，该化合物具有抑制丙型肝炎病毒活性等优点，可以有效用于治疗丙型肝炎病毒感染。

主权项

1.结构式为式Ia或Ib的大环状多环化合物：或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；其中，m＝0、1或2；n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；为单键或双键；为单键时，D、E、E¹和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、或亚甲基(-CRbRc-)；R¹⁰为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷硫基、C₁-C₂₀烷氧基羰基、C₁-C₂₀烷胺基羰基、C₁-C₂₀烷基羰基胺基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳氧基、C₆-C₂₀芳氧基羰基或C₂-C₂₀杂环；为双键时，D、E、E¹和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R¹⁰为氧或硫；Ra为氢、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₆-C₂₀芳基、C₂-C₂₀杂环芳基、C₁-C₂₀烷氧基羰基、C₆-C₂₀芳氧基羰基、C₂-C₂₀杂环氧基羰基、C₁-C₂₀胺基羰基、C₁-C₂₀胺基磺酰基、C₂-C₂₀杂环胺基磺酰基、或C₆-C₂₀芳胺基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₆-C₂₀芳基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷硫基、C₁-C₂₀烷氧基羰基、C₆-C₂₀芳氧基、C₆-C₂₀芳氧基羰基、C₂-C₂₀杂环氧基羰基、C₂-C₂₀杂环芳基、C₁-C₂₀烷基胺基、C₂-C₂₀杂环胺基、C₆-C₂₀芳基胺基、C₁-C₂₀胺基羰基、C₁-C₂₀羰基胺基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₂-C₂₀杂环磺酰胺基、C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、或C₁-C₂₀胺基磺酰胺基；r＝0时，E不存在，D和E¹直接链接；L为氧、硫、亚砜(-SO-)、砜(-SO₂-)、羰基、亚甲基(-CRbRc-)、C₁-C₂₀烯基(-CRb＝CRc-)、C₁-C₂₀烷氧基、C₂-C₂₀杂环基、C₂-C₂₀杂环基氧基、C₁-C₂₀胺基(-NRa-)、C₁-C₂₀烷氧基羰基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳氧基、或C₆-C₂₀芳氧基羰基；T为氮(N)、氧(O)或CH；U为碳(C)、硫(S)、亚砜(-SO-)、磷(P)或磷酸酯；W为氧或硫；X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E¹和G中的Ra相同；Y为氮(N)或CH；Z为氢、羟基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₃-C₂₀环烷氧基、C₁-C₂₀烷基胺基、C₃-C₂₀环烷基胺基、C₂-C₂₀杂环胺基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳胺基、C₄-C₂₀杂环芳胺基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₃-C₂₀环烷基磺酰胺基、C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、C₁-C₂₀烷氧基磺酰胺基、C₃-C₂₀环烷氧基磺酰胺基、C₆-C₂₀芳氧基磺酰胺基、C₁-C₂₀烷胺基磺酰胺基、C₃-C₂₀环烷胺基磺酰胺基、C₆-C₂₀芳胺基磺酰胺基、C₁-C₂₀脲基、C₁-C₂₀硫脲基、C₁-C₂₀磷酸酯、或C₁-C₂₀硼酸酯；R¹和R²各自独立地为氢(H)、羟基(OH)、胺基(-NH₂)、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₃-C₂₀环烷氧基、C₁-C₂₀烷氧基羰基、C₁-C₂₀烷基胺基、C₃-C₂₀环烷基胺基、C₂-C₂₀杂环胺基、C₆-C₂₀芳基胺基、C₁-C₂₀烷氧基羰基胺基、C₆-C₂₀芳氧基羰基胺基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₃-C₂₀环烷基磺酰胺基、C₂-C₂₀杂环磺酰胺基、C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、或C₁-C₂₀胺基磺酰胺基；R³、R⁴、R⁵、和R⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷基胺基、C₂-C₂₀杂环胺基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳基胺基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₂-C₂₀杂环磺酰胺基、C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、或C₁-C₂₀胺基磺酰胺基；R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷硫基、C₁-C₂₀烷氧基羰基、C₁-C₂₀胺基羰基、C₁-C₂₀羰基胺基、C₂-C₂₀杂环基氧基羰基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳氧基、C₆-C₂₀芳氧基羰基或C₂-C₂₀杂环基。