咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本发明公开了式(I)的化合物及其可药用盐，其中Q1和R1如本文中定义，其抑制IGF-1R酶并且可用于治疗和/或预防对通过抑制酪氨酸激酶的治疗有反应的多种疾病。

主权项

1.式I表示的化合物：或其可药用盐，其中Q¹为被1-5个独立的G¹取代基取代的苯基，其中至少一个所述G¹取代基为-(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴，其中n＝1和X¹为3-(-O-)、m＝1和Y¹为-(-CH₂-)，并且R⁴为选择性地被一个或多个独立的G⁴¹取代基取代的苯基或萘基；R¹为苯基或萘基、杂芳基、或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G¹¹取代基取代，或为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C_3-8环状脂肪族环结构；G¹和G⁴¹各自独立地为卤代、-OR²、-NR²R³、-C(O)R²、-CO₂R²、-CONR²R³、-SO₂NR²R³、NR²(C＝O)R³、NR²(C＝O)OR³、NR²(C＝O)R²R³、NR²S(O)_j1R³、-O(C＝O)OR²、-O(C＝O)NR²R³、C_0-10烷基、C_2-10烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷硫基C_1-10烷基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、或杂环基-C_0-10烷基、或杂环基-C_2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF₃、-OCF₃、-OR²²²、-NR²²²R³³³、-C(O)R²²²、-CO₂R²²²、-CONR²²²R³³³、-SO₂NR²²²R³³³、NR²²²(C＝O)R³³³、NR²²²(C＝O)OR³³³、NR²²²(C＝O)NR²²²R³³³、NR²²²S(O)_j1aR³³³、-NR²²²(C＝NR³³³)NR^222aR^333a、或-O(C＝O)NR²²²R³³³取代基取代；或-(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴；G¹¹为-OR²¹、-NR²¹R³¹、-CO₂R²¹、-C(O)R²¹、-CONR²¹R³¹、NR²¹(C＝O)R³¹、NR²¹(C＝O)OR³¹、NR²¹(C＝O)NR²¹R³¹、NR²¹S(O)_j4R³¹、-O(C＝O)OR²¹、-O(C＝O)NR²¹R³¹、C_0-10烷基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、杂环基-C_0-10烷基、或杂环基-C_2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF₃、-OCF₃、-OR²²²¹、-NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j4a、-C(O)R²²²¹、-CO₂R²²²¹、-CONR²²²¹R³³³¹、-NO₂、-CN、-S(O)_j4aR²²²¹、-SO₂NR²²²¹R³³³¹、NR²²²¹(C＝O)R³³³¹、NR²²²¹(C＝O)OR³³³¹、NR²²²¹(C＝O)NR²²²¹R³³³¹、NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹、-(C＝S)OR²²²¹、-(C＝O)SR²²²¹、-NR²²²¹(C＝NR³³³¹)NR^222a1R^333a1、-NR²²²¹(C＝NR³³³¹)OR^222a1、-NR²²²¹(C＝NR³³³¹)SR^333a1、-O(C＝O)OR²²²¹、-O(C＝O)NR²²²¹R³³³¹、-O(C＝O)SR²²²¹、-S(C＝O)OR²²²¹、或-S(C＝O)NR²²²¹R³³³¹取代基取代；R²、R^2a、R³、R^3a、R²²²、R^222a、R³³³、R^333a、R²¹、R^2a1、R³¹、R^3a1、R²²²¹、R^222a1、R³³³¹、和R^333a1各自独立地为C_0-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基C_2-10烯基、C_1-10烷氧基C_2-10炔基、C_1-10烷硫基C_1-10烷基、C_1-10烷硫基C_2-10烯基、C_1-10烷硫基C_2-10炔基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、环C_3-8烷基C_1-10烷基、环C_3-8烯基C_1-10烷基、环C_3-8烷基C_2-10烯基、环C_3-8烯基C_2-10烯基、环C_3-8烷基C_2-10炔基、环C_3-8烯基C_2-10炔基、杂环基-C_0-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、或杂环基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个G¹¹¹取代基取代；或苯基-C_0-10烷基、萘基-C_0-10烷基、苯基-C_2-10烯基、萘基-C_2-10烯基、或苯基-C_2-10炔基、萘基-C_2-10炔基、杂芳基-C_0-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、或杂芳基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个G¹¹¹取代基取代；或在-NR²R³(R^3a)_j1或-NR²²²R³³³(R^333a)_j1a或-NR²²²R³³³(R^333a)_j2a或-NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j3a或-NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j4a或-NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j5a或-NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j6a的情况中，R²和R³或R²²²和R³³³或R²²²¹和R³³³¹与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环选择性地被一个或多个G¹¹¹取代基取代；X¹和Y¹各自独立地为-O-、-NR⁷-、-S(O)_j7-、-CR⁵R⁶-、-N(C(O)OR⁷)-、-N(C(O)R⁷)-、-N(SO₂R⁷)-、-CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂N(R⁷)-、-CH(NR⁷)-、-CH₂N(C(O)R⁷)-、-CH₂N(C(O)OR⁷)-、-CH₂N(SO₂R⁷)-、-CH(NHR⁷)-、-CH(NHC(O)R⁷)-、-CH(NHSO₂R⁷)-、-CH(NHC(O)OR⁷)-、-CH(OC(O)R⁷)-、-CH(OC(O)NHR⁷)-、-C(O)-、-CH(OR⁷)-、-C(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)-、-N(R⁷)S(O)-、-N(R⁷)S(O)₂-OC(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)N(R⁷)-、-NR⁷C(O)O-、-S(O)N(R⁷)-、-S(O)₂N(R⁷)-、-N(C(O)R⁷)S(O)-、-N(C(O)R⁷)S(O)₂-、-N(R⁷)S(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)S(O)₂N(R⁷)-、-C(O)N(R⁷)C(O)-、-S(O)N(R⁷)C(O)-、-S(O)₂N(R⁷)C(O)-、-OS(O)N(R⁷)-、-OS(O)₂N(R⁷)-、-N(R⁷)S(O)O-、-N(R⁷)S(O)₂O-、-N(R⁷)S(O)C(O)-、-N(R⁷)S(O)₂C(O)-、-SON(C(O)R⁷)-、-SO₂N(C(O)R⁷)-、-N(R⁷)SON(R⁷)-、-N(R⁷)SO₂N(R⁷)-、-C(O)O-、-CH(R⁷)S(O)-、-CH(R⁷)S(O)₂-、-CH(R⁷)N(C(O)OR⁷)-、-CH(R⁷)N(C(O)R⁷)-、-CH(R⁷)N(SO₂R⁷)-、-CH(R⁷)O-、-CH(R⁷)S-、-CH(R⁷)N(R⁷)-、-CH(R⁷)N(C(O)R⁷)-、-CH(R⁷)N(C(O)OR⁷)-、-CH(R⁷)N(SO₂R⁷)-、-CH(R⁷)C(＝NOR⁷)-、-CH(R⁷)C(O)-、-CH(R⁷)CH(OR⁷)-、-CH(R⁷)C(O)N(R⁷)-、-CH(R⁷)N(R⁷)C(O)-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)₂-、-CH(R⁷)OC(O)N(R⁷)-、-CH(R⁷)N(R⁷)C(O)N(R⁷)-、-CH(R⁷)NR⁷C(O)O-、-CH(R⁷)S(O)N(R⁷)-、-CH(R⁷)S(O)₂N(R⁷)-、-CH(R⁷)N(C(O)R⁷)S(O)-、-CH(R⁷)N(C(O)R⁷)S(O)-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)N(R⁷)-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)₂N(R⁷)-、-CH(R⁷)C(O)N(R⁷)C(O)-、-CH(R⁷)S(O)N(R⁷)C(O)-、-CH(R⁷)S(O)₂N(R⁷)C(O)-、-CH(R⁷)OS(O)N(R⁷)-、-CH(R⁷)OS(O)₂N(R⁷)-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)O-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)₂O-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)C(O)-、-CH(R⁷)N(R⁷)S(O)₂C(O)-、-CH(R⁷)SON(C(O)R⁷)-、-CH(R⁷)SO₂N(C(O)R⁷)-、-CH(R⁷)N(R⁷)SON(R⁷)-、-CH(R⁷)N(R⁷)SO₂N(R⁷)-、或-CH(R⁷)C(O)O-；R⁵、R⁶、和G¹¹¹各自独立地为C_0-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基C_2-10烯基、C_1-10烷氧基C_2-10炔基、C_1-10烷硫基C_1-10烷基、C_1-10烷硫基C_2-10烯基、C_1-10烷硫基C_2-10炔基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、环C_3-8烷基C_1-10烷基、环C_3-8烯基C_1-10烷基、环C_3-8烷基C_2-10烯基、环C_3-8烯基C_2-10烯基、环C_3-8烷基C_2-10炔基、环C_3-8烯基C_2-10炔基、杂环基-C_0-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、或杂环基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF₃、-OCF₃、-OR⁷⁷、-NR⁷⁷R⁸⁷、-C(O)R⁷⁷、-CO₂R⁷⁷、-CONR⁷⁷R⁸⁷、-NO₂、-CN、-S(O)_j5aR⁷⁷、-SO₂NR⁷⁷R⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)R⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)OR⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)NR⁷⁸R⁸⁷、NR⁷⁷S(O)_j5aR⁸⁷、-(C＝S)OR⁷⁷、-(C＝O)SR⁷⁷、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)NR⁷⁸R⁸⁸、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)OR⁷⁸、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)SR⁷⁸、-O(C＝O)OR⁷⁷、-O(C＝O)NR⁷⁷R⁸⁷、-O(C＝O)SR⁷⁷、-S(C＝O)OR⁷⁷、-P(O)OR⁷⁷OR⁸⁷、或-S(C＝O)NR⁷⁷R⁸⁷取代基取代；或苯基-C_0-10烷基、萘基-C_0-10烷基、苯基-C_2-10烯基、萘基-C_2-10烯基、或苯基-C_2-10炔基或萘基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF₃、-OCF₃、-OR⁷⁷、-NR⁷⁷R⁸⁷、-C(O)R⁷⁷、-CO₂R⁷⁷、-CONR⁷⁷R⁸⁷、NO₂、-CN、-S(O)_j5aR⁷⁷、-SO₂NR⁷⁷R⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)R⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)OR⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)NR⁷⁸R⁸⁷、NR⁷⁷S(O)_j5aR⁸⁷、-(C＝S)OR⁷⁷、-(C＝O)SR⁷⁷、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)NR⁷⁸R⁸⁸、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)OR⁷⁸、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)SR⁷⁸、-O(C＝O)OR⁷⁷、-O(C＝O)NR⁷⁷R⁸⁷、-O(C＝O)SR⁷⁷、-S(C＝O)OR⁷⁷、-P(O)OR⁷⁷OR⁸⁷、或-S(C＝O)NR⁷⁷R⁸⁷取代基取代；或杂芳基-C_0-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、或杂芳基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF₃、-OCF₃、-OR⁷⁷、-NR⁷⁷R⁸⁷、-C(O)R⁷⁷、-CO₂R⁷⁷、-CONR⁷⁷R⁸⁷、-NO₂、-CN、-S(O)_j5aR⁷⁷、-SO₂NR⁷⁷R⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)R⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)OR⁸⁷、NR⁷⁷(C＝O)NR⁷⁸R⁸⁷、NR⁷⁷S(O)_j5aR⁸⁷、-(C＝S)OR⁷⁷、-(C＝O)SR⁷⁷、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)NR⁷⁸R⁸⁸、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)OR⁷⁸、-NR⁷⁷(C＝NR⁸⁷)SR⁷⁸、-O(C＝O)OR⁷⁷、-O(C＝O)NR⁷⁷R⁸⁷、-O(C＝O)SR⁷⁷、-S(C＝O)OR⁷⁷、-P(O)OR⁷⁷OR⁸⁷、或-S(S＝O)NR⁷⁷R⁸⁷取代基取代；或R⁵和R⁶与它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和环，其中所述环选择性地被R⁶⁹取代；或R⁵与R⁶与它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和杂环，其中所述环选择性地被R⁶⁹取代；R⁷和R⁸各自独立地为H、酰基、烷基、C_2-10烯基、苯基、萘基基、杂芳基或杂环基，其任一个选择性地被一个或多个G¹¹¹取代基取代，或为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C_3-8环状脂肪族环结构；R⁴为H、烷基、C_2-10烯基、炔基、苯基、萘基、杂芳基、杂环基、或环烯基，其任一个选择性地被一个或多个G⁴¹取代基取代，或为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C_3-8环状脂肪族环结构；R⁶⁹为卤代、-OR⁷⁸、-SH、-NR⁷⁸R⁸⁸、-CO₂R⁷⁸、-CONR⁷⁸R⁸⁸、-NO₂、-CN、-S(O)_j8R⁷⁸、-SO₂NR⁷⁸R⁸⁸、C_0-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基C_2-10烯基、C_1-10烷氧基C_2-10炔基、C_1-10烷硫基C_1-10烷基、C_1-10烷硫基C_2-10烯基、C_1-10烷硫基C_2-10炔基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、环C_3-8烷基C_1-10烷基、环C_3-8烯基C_1-10烷基、环C_3-8烷基C_2-10烯基、环C_3-8烯基C_2-10烯基、环C_3-8烷基C_2-10炔基、环C_3-8烯基C_2-10炔基、杂环基-C_0-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、或杂环基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR⁷⁷⁸、-SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、或-NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸取代基取代；或苯基-C_0-10烷基、萘基-C_0-10烷基、苯基-C_2-10烯基、萘基-C_2-10烯基、或苯基-C_2-10炔基或萘基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR⁷⁷⁸、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、-COOH、C_1-4烷氧基羰基、-CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、-SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、或-NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸取代基取代；或杂芳基-C_0-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、或杂芳基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR⁷⁷⁸、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、-COOH、C_1-4烷氧基羰基、-CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、-SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、或-NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸取代基取代；或单(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、单(苯基)氨基C_1-6烷基、单(萘基)氨基C_1-6烷基、二(苯基)氨基C_1-6烷基、二(萘基)氨基C_1-6烷基、或-N(C_1-6烷基)-C_1-6烷基-苯基或-N(C_1-6烷基)-C_1-6烷基-萘基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR⁷⁷⁸、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、-COOH、C_1-4烷氧基羰基、-CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、-SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、或-NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸取代基取代；或在-NR⁷⁸R⁸⁸的情况中，R⁷⁸和R⁸⁸与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环、或杂环不饱和环，其中所述环选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C_1-10烷氧基、-SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸、或-NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸取代基取代；R⁷⁷、R⁷⁸、R⁸⁷、R⁸⁸、R⁷⁷⁸、和R⁸⁸⁸各自独立地为C_0-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基C_2-10烯基、C_1-10烷氧基C_2-10炔基、C_1-10烷硫基C_1-10烷基、C_1-10烷硫基C_2-10烯基、C_1-10烷硫基C_2-10炔基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、环C_3-8烷基C_1-10烷基、环C_3-8烯基C_1-10烷基、环C_3-8烷基C_2-10烯基、环C_3-8烯基C_2-10烯基、环C_3-8烷基C_2-10炔基、环C_3-8烯基C_2-10炔基、杂环基-C_0-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、C_1-10烷基羰基、C_2-10烯基羰基、C_2-10炔基羰基、C_1-10烷氧基羰基、C_1-10烷氧基羰基C_1-10烷基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基、单(苯基)氨基羰基、单(萘基)氨基羰基、二(苯基)氨基羰基、二(萘基)氨基羰基、或C_1-10烷基(苯基)氨基羰基或C_1-10烷基(萘基)氨基羰基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C_1-10烷氧基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、或-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)取代基取代；或苯基-C_0-10烷基、萘基-C_0-10烷基、苯基-C_2-10烯基、萘基-C_2-10烯基、或苯基-C_2-10炔基或萘基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C_0-4烷基)、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、-COOH、C_1-4烷氧基羰基、-CON(C_0-4烷基)(C_0-10烷基)、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、或-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)取代基取代；或杂芳基-C_0-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、或杂芳基-C_2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C_0-4烷基)、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、-COOH、C_1-4烷氧基羰基、-CON(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、或-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)取代基取代；或单(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、单(苯基)氨基C_1-6烷基、单(萘基)氨基C_1-6烷基、二(苯基)氨基C_1-6烷基、二(萘基)氨基C_1-6烷基、或-N(C_1-6烷基)-C_1-6烷基-苯基或-N(C_1-6烷基)-C_1-6烷基-萘基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C_0-4烷基)、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、-COOH、C_1-4烷氧基羰基、-CON(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、或-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)取代基取代；和j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7、和j8各自独立地为0、1、或2，其中所述的杂芳基是指包含一个、两个、三个或四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元不饱和环，其中所述的杂环基是指包含一个、两个、或三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元饱和环，其中所述的环烯基是指选择性地被烷基、羟基和卤代取代并具有1或2个烯键的C_4-8环状脂肪族环结构。