COMPUESTOS HETEROCICLICOS ANTIVIRALES

摘要

Son inhibidores de la polimerasa NS5b del virus de la hepatitis C. Se describen también composiciones y métodos para tratar una infeccion del HCV e inhibir la replicacion del HCV. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1 en la que X1 es N y X2, X3 y X4 son CR5; o X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CR5 ; o X1, X2 y X4 son CR5 y X3 es N; o X1 y X4 son N y X2 y X3 son CR5; o X1, X2, X3 y X4 son CR5; R1 es (a) un resto heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazin- 4-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-ona-5-ilo, 6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]triazin-5-ilo, 2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-2(H)-piridin-1-ilo, 6-oxo-6H-piridazin-1-ilo, 6-oxo-6H-pirimidin-1-ilo y 2-oxo-2H-pirazin-1-ilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxi C1-6, X1(CH2)1-6CO2H o X1-(CH2)2-6NRgRh; o (b) un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo- imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo- pirrolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo y 2, 4-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo; R2 es hidrogeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o halogeno; R3 es (a) arilo, (b) heteroarilo, dicho arilo o dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halogeno, (CH2)nNRcRd, ciano, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquil-carbamoilo, (CH2)0-3CO2H, SO2NH2, alquilsulfinilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6, o (c) NRaRb, (d) hidrogeno, (e) halogeno o (f) -X (R7)[C(R6)2-6 NReRf en el que X es O o NR7, y R7 es hidrogeno o alquilo C2-4, R6 es con independencia de cada aparicion hidrogeno, alquilo C1-3 o dos restos R6 sobre el mismo átomo de C son alquileno C2-5 o dos restos R6 sobre diferentes átomos de carbono son alquileno C1-4; Ra y Rb junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman una amina cíclica sustituida con independencia de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-6, halogeno y (CH2)nNReRf; Rc y Rd son con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, SOR8, en el que R8 es (a) alquilo C1-6, (b) haloalquilo C1-6, (c) cicloalquilo C3-7, (d) cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, (e) alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl, alquil C1-3-carbamoilo o di(alquil C1-3)-carbamoílo; Re y Rf son con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, SO2R8, en el que R8 es (a) alquilo C1-6, (b) haloalquilo C1-6, (c) cicloalquilo C3-7, (d) cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, (e) alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl; Ri y Rj son (i) con independencia hidrogeno, alquilo C1-3 o (CH2)2-6NRgRh o (ii) junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O o NRk y Rk es hidrogeno, alquilo C1-3, acilo C1-3 o alquil-sulfonilo C1-3; R4 es hidrogeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo C3-5, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c en los que (i) R4a, R4b y R4c se eligen con independencia entre alquilo C1-3, CD3, alcoxi C1-2, fluoralquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, ciano e hidroxi; o (ii) tomados juntos, R4a y R4b juntos son alquileno C2-4 y R4c es hidrogeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, halogeno, hidroxialquilo C1-3, ciano o fluoralquilo C1-2 o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un 3-oxetanilo o un tetrahidrofuran-2-ilo; R5 es con independencia de cada aparicion hidrogeno, halogeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; R8, Rg y Rh son con independencia en cada aparicion hidrogeno o alquilo C1-3; Rk y Rl son (i) con independencia en cada aparicion hidrogeno o alquilo C1-6 o (ii) junto con el nitrogeno al que están unidos Rk y Rl forman una amina cíclica; n es con independencia de cada aparicion un numero de cero a tres; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.