不含瑞舒伐他汀（ＲＯＳＵＶＡＳＴＡＴＩＮ）烷基醚之瑞舒伐他汀及其盐以及彼等之制备方法

主权项

一种式I-醚之化合物，其具有如下结构：@sIMGTIF!d10028.TIF@eIMG!其中R为非甲基酯之羧基保护基团且R1为C1-C8直链或支链烷基。一种经分离出之式I-醚之化合物，@sIMGTIF!d10029.TIF@eIMG!其中R为羧基保护基团，且R1为C1-C8直链或支链烷基。如请求项1或2之化合物，其中R为第三-丁基羧基且R1为甲基。一种自含有如请求项1或2之化合物之一的样品获得该等化合物之方法，其包含以庚烷与乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂进行急骤层析法。一种组合物，其包含具以下结构之式I之化合物：@sIMGTIF!d10030.TIF@eIMG!其中R为非甲基酯之羧基保护基团，及具有于HPLC显示约0.02%至约1.5%面积之如请求项1之化合物。一种制备如请求项5之组合物的方法，其包含如下步骤：a)将其中R为羧基保护基团之式IV之化合物：@sIMGTIF!d10031.TIF@eIMG!与每克之式IV化合物约13至19体积之C1-C5醇组合以获得溶液；b)在约-10℃至约30℃之温度下使溶液冷却；c)将步骤b)之溶液与比例约6至约30(v/v)之C1-C5醇：水混合物中之甲磺酸溶液组合以得到反应混合物；及d)在约35℃之最大温度下加热反应混合物以获得如请求项5之组合物。如请求项6之方法，其中步骤a)之C1-C5醇系选自由甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及戊醇组成之群。如请求项7之方法，其中步骤a)之C1-C5醇为甲醇、乙醇或异丙醇。如请求项6之方法，其中步骤b)包含将该溶液冷却至约0℃至约20℃之温度。如请求项6之方法，其中步骤c)中之C1-C5醇：水混合物之比例为约20：6(v/v)。如请求项6之方法，其中将C1-C5醇：水混合物中之甲磺酸溶液逐滴添加至步骤b)之溶液中。如请求项6之方法，其中步骤d)包含将反应混合物加热至约20℃至约30℃之温度。如请求项6之方法，其中步骤d)包含将反应混合物加热至约30℃之温度。如请求项6之方法，其中步骤d)包含将反应混合物加热约2至约10小时之时期。一种制备具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之瑞舒(Rosu)-烷基醚的瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及其盐之方法，@sIMGTIF!d10032.TIF@eIMG!其中R1为C1-C8直链或支链烷基，且M为H或金属阳离子，该方法包含进行如请求项6之方法且将所得产物转化为瑞舒伐他汀或其盐。一种式II-醚之化合物，其具有如下结构：@sIMGTIF!d10033.TIF@eIMG!其中R为羧基保护基团，且R1为C1-C8直链或支链烷基。如请求项16之化合物，其中R为第三-丁基羧基且R1为甲基。一种制备如请求项16之化合物的方法，其包含将如下所示之式I-醚之化合物转化为如请求项16之化合物，@sIMGTIF!d10034.TIF@eIMG!式I中R为非甲基酯之羧基保护基团且R1为C1-C8直链或支链烷基。一种式II之化合物，其具有如下结构：@sIMGTIF!d10035.TIF@eIMG!其中R为羧基保护基团，该化合物具有于HPLC显示约0.02%至约1.5%面积之如请求项16之化合物。一种获得如请求项19之化合物的方法，其包含：a)将式II之化合物与选自由芳族烃、C1-C5醇、酯、酮、醚、C5-C8直链或支链烃、腈、其混合物及任何此等物质与水之混合物组成之群的有机溶剂组合以获得反应混合物，@sIMGTIF!d10036.TIF@eIMG!式II中R为羧基保护基团；b)在约25℃至约110℃之温度下将反应混合物加热以获得溶液；c)将溶液冷却至约-10℃至约20℃之温度以获得沉淀物；及d)回收如请求项19之化合物。如请求项20之方法，其中该有机溶剂系选自由甲苯、苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲基-第三丁基醚、庚烷、己烷、乙腈、醇类、乙腈及丙酮与水、THF、EtOAc或MTBE之混合物及甲苯与庚烷之混合物组成之群。如请求项21之方法，其中该有机溶剂为甲苯。如请求项20之方法，其中步骤b)包含在约40℃至约90℃之温度下加热反应混合物。如请求项20之方法，其进一步包含在步骤c)之前向溶液加晶种之步骤。如请求项20之方法，其中步骤b)进一步包含在步骤c)之前使溶液于约20℃至约60℃之温度下维持约一小时。如请求项20之方法，其中步骤c)包含将该溶液冷却至约0℃至约5℃之温度。一种制备具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如下结构之瑞舒-烷基醚的瑞舒伐他汀及其盐之方法，@sIMGTIF!d10037.TIF@eIMG!上式之结构中R1为C1-C8直链或支链烷基，且M为H或金属阳离子，该方法包含进行如请求项20之方法且将回收之化合物转化为瑞舒伐他汀或其盐。一种具有如下结构之式III-醚之化合物，@sIMGTIF!d10038.TIF@eIMG!其中R1为C1-C8直链或支链烷基，且M为H或金属阳离子。如请求项28之化合物，其中R1为甲基且M为Ca+2。一种制备如请求项28之化合物的方法，其包含将其中R为羧基保护基团，且R1为C1-C8直链或支链烷基之式II-醚之化合物@sIMGTIF!d10039.TIF@eIMG!转化为如请求项28之化合物。一种组合物，其包含瑞舒伐他汀或其盐，及具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如请求项28之化合物。一种测定样品中化合物之量的方法，其包含以如请求项1、16或28之化合物作为参考标准来进行HPLC或TLC。一种测定以下物质之量的方法，于包含如请求项1之化合物及式I之化合物的样品中之如请求项1之化合物的量，@sIMGTIF!d10040.TIF@eIMG!式I中R为非甲基酯之羧基保护基团；于包含如请求项16之化合物及式II之化合物的样品中之如请求项16之化合物的量，@sIMGTIF!d10041.TIF@eIMG!其中R为羧基保护基团；或于包含如请求项28之化合物及式III之化合物的样品中之如请求项28之化合物的量，@sIMGTIF!d10042.TIF@eIMG!上式中M为H或金属阳离子，该方法包含如下步骤：a)在分别包含已知量之如请求项1、16或28之化合物的参考标准中，藉由HPLC或TLC分别量测对应于如请求项1、16或28之化合物之峰下面积；b)在分别包含如请求项1及式I之化合物、如请求项16及式II之化合物或如请求项28之化合物及瑞舒之样品中，藉由HPLC或TLC分别量测对应于如请求项1、16或28之化合物之峰下面积；及c)藉由将步骤(a)之面积与步骤(b)之面积进行比较分别测定样品中如请求项1、16或28之化合物的量。一种测定样品中化合物之存在的方法，其包含以如请求项1、16或28之化合物作为参考标记物进行HPLC或TLC。一种测定如下物质之存在的方法，于包含如请求项1之化合物及式I之化合物的样品中之如请求项1之化合物的存在，@sIMGTIF!d10043.TIF@eIMG!式I中R为非甲基酯之羧基保护基团；于包含如请求项16之化合物及式II之化合物的样品中之如请求项16之化合物的存在，@sIMGTIF!d10044.TIF@eIMG!式II中R为羧基保护基团；或于包含如请求项28之化合物及式III之化合物的样品中之如请求项28之化合物之存在，@sIMGTIF!d10045.TIF@eIMG!上式中M为H或金属阳离子，该方法包含如下步骤：a)在分别包含如请求项1、16或28之化合物之参考标记物中，藉由HPLC或TLC分别量测对应于如请求项1、16或28之化合物的滞留时间；b)在分别包含如请求项1及式I之化合物、如请求项16及式II之化合物或如请求项28及式III之化合物的样品中，藉由HPLC或TLC分别测定对应于如请求项1、16或28之化合物的滞留时间；及c)藉由将步骤(a)之滞留时间与步骤(b)之滞留时间进行比较分别测定样品中如请求项1、16或28之化合物之存在。一种执行HPLC之方法，其包含如下步骤：a)将含有式I之化合物之样品与比例为1：1之乙腈与水之混合物组合以获得溶液；@sIMGTIF!d10046.TIF@eIMG!式I中R为非甲基酯之羧基保护基团；b)将该溶液注入一100×4.6 mm BDS Hypersil C-18(或类似)柱中，使该柱维持于约25℃之温度；c)使用以体积计比例为3：2之缓冲液：乙腈之混合物、及乙腈与比例为2：9：9之缓冲液：乙腈：乙醇之混合物作为溶离剂自该柱中逐渐溶离该样品；d)以UV侦测器量测样品中式II-醚之化合物之量@sIMGTIF!d10047.TIF@eIMG!如请求项36之方法，其中在243 nm之波长下进行步骤d)之量测。一种制备具有于HPLC显示约0.02%至0.2%面积之如请求项28之化合物之瑞舒伐他汀或其盐的方法，其包含如下步骤：a)获得一或多批式I之化合物的一或多个样品@sIMGTIF!d10048.TIF@eIMG!式I中R为非甲基酯之羧基保护基团；b)量测各样品中如请求项1之化合物之含量；c)基于来自该等批次之该等样品的量测，选择来自步骤a)之具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如请求项1之化合物的批次；及d)以所选批次制备具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如请求项28之化合物的瑞舒伐他汀。一种制备具有于HPLC显示约0.02%至0.2%面积之如请求项28之化合物之瑞舒伐他汀或其盐的方法，其包含如下步骤：a)获得一或多批式II之化合物的一或多个样品@sIMGTIF!d10049.TIF@eIMG!式II中R为羧基保护基团；b)量测各样品中如请求项16之化合物之含量；c)基于来自该等批次之该等样品的量测，选择来自步骤a)之具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如请求项16之化合物的批次；及d)以所选批次制备具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如请求项28之化合物的瑞舒伐他汀。如请求项39之方法，其中当步骤b)中量测之含量高于于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积时，该方法进一步包含执行如请求项19之方法的步骤。一种制备具有于HPLC显示约0.02%至0.2%面积之如请求项28之化合物之瑞舒伐他汀之医药调配物的方法，其包含如下步骤：a)获得一或多批瑞舒伐他汀之一或多个样品；b)量测各样品中如请求项28之化合物之含量；c)基于来自该等批次之该等样品的量测，选择具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如请求项28之化合物的批次；及d)以所选批次制备具有于HPLC显示约0.02%至约0.2%面积之如请求项28之化合物之瑞舒伐他汀的调配物。一种用于降低LDL-胆固醇及甘油三酯之医药组合物，其包含如请求项31之组合物及至少一种医药学上可接受之赋形剂。一种制备如请求项42之医药组合物的方法，其包含将如请求项31之组合物与至少一种医药学上可接受之赋形剂组合。