制备环烷基取代的哌嗪化合物的方法

摘要

本发明涉及制备通式(I)化合物的方法，其中m、n、o、R¹、R²和R³如下文所定义，及其对映异构体和非对映异构体，其特别适于制备通式(II)化合物，其中m、o、R¹、R²、R³和R⁴如下文所定义。该通式(II)化合物具有B1-拮抗活性。

主权项

1.一种制备通式I化合物及其对映异构体和非对映异构体的方法其中m表示数字1或2之一，n表示数字0、1、2或3之一，o表示数字0、1、2或3之一，R¹表示(a)H，(b)C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基，(c)苄基，(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-或苄基-O-C(O)-，R²表示(a)H，(b)C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基，(c)苄基，(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-、苄基-O-C(O)-，或(e)C_1-4-烷基-C(O)-，其可以被1、2或3个氟原子或氯原子取代，和R³表示(a)H，(b)C_1-4-烷基，C_3-6-环烷基，(c)苄基，(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-，苄基-O-C(O)-，或(e)C_1-4-烷基-C(O)-，其可以被1、2或3个氟原子或氯原子取代，所述方法包括下列步骤：(a)将通式III化合物添加至通式IV化合物中，其中m和R¹如前文所定义，其中o如前文所定义；(b)将在步骤(a)中得到的通式V化合物与盐酸羟胺反应，其中m、o和R¹如前文所定义；(c)在催化剂的存在下还原在步骤(b)中得到的通式VI的肟，其中m、o和R¹如前文所定义；(d)任选地，分离在步骤(c)中得到的通式Ia化合物，其中m、n、o和R¹如前文所定义；(e)将在步骤(c)或(d)中得到的通式Ia的胺与通式VII化合物进行偶联，其中m、n、o和R¹如前文所定义，X-R²，(VII)其中R²如前文所定义，X表示离去基团，如卤素原子、甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或羟基琥珀酰亚胺基团；(f)任选地，分离在步骤(e)中得到的通式Ib化合物其中m、n、o、R¹和R²如前文所定义；(g)任选地，将在步骤(e)或(f)中得到的通式Ib化合物与通式VIII化合物再次进行偶联，其中m、n、o、R¹和R²如前文所定义，X-R³，(VIII)其中R³如前文所定义，X表示离去基团，如卤素原子、甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或羟基琥珀酰亚胺基团；(h)任选地，分离在步骤(g)中得到的通式I化合物；(i)任选地，通过共结晶或者与无机酸或手性酸形成盐，立体选择性拆分或富集在步骤(c)或(d)中得到的通式Ia化合物的立体异构体或在步骤(e)或(f)中得到的通式Ib化合物的立体异构体或在步骤(g)或(h)中得到通式I化合物的立体异构体；(j)任选地，分离在步骤(i)中得到的一种或多种通式IX的立体异构体其中m、n、o、R¹、R²和R³如前文所定义，并且A表示一种或多种手性酸或一种或多种无机酸的一种或多种相应的阴离子；(k)在步骤(i)或(j)中得到的通式IX化合物与碱反应；(l)任选地，分离立体异构体或对映异构体富集的通式I化合物其中m、n、o、R¹、R²和R³如前文所定义；和(m)任选地，接着除去在如此得到的通式I化合物中胺的保护基团，其中m、n和o如前文所定义并且R¹、R²或R³中至少一个基团携带胺的保护基团，如苄基、C_1-4-烷基-O-C(O)-、苄基-O-C(O)-、乙酰基、三氟乙酰基或三氯乙酰基，由此得到了通式I化合物，其中m、n和o如前文所定义并且R¹、R²或R³中至少一个基团表示氢原子；和(n)任选地，用还原剂还原如此得到的通式I化合物，其中m、n、o和R¹如前文所定义并且R¹、R²或R³中至少一个基团表示C_1-4-烷基-O-C(O)-或苄基-O-C(O)-，由此得到了通式I化合物，其中m、n、o和R¹如前文所定义并且R²或R³中至少一个基团表示甲基。