制备妥曲珠利的方法

摘要

本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥曲珠利的制备方法。以对三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯为原料，经缩合、钯催化剂催化氢化还原反应，然后与二碳酸二叔丁酯进行异氰酸酯化反应，最后与甲基脲、碳酸二乙酯反应制得妥曲珠利。本发明提供的妥曲珠利的制备方法操作简单，所需设备简单，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品总收率约50％。

主权项

1.一种制备妥曲珠利的方法，其特征在于由以下步骤组成：(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5-2小时内，70-100℃条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂、2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1∶1-1.4∶0.8-1.2；按对三氟甲硫基苯酚重量计，2-10倍的二甲亚砜，2-氯-5-硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为1∶1.5-5，滴毕后于90-180℃反应2-6小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯(化合物2)，该反应如下所示：(2)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的合成将步骤(1)制得的化合物2、催化剂和反应溶剂投入反应容器中，反应溶剂为C₁-C₄低级脂肪醇，化合物2、催化剂的投料摩尔比为1∶0.05-0.5；按化合物2重量计，2-50倍反应溶剂。50-100℃下通入氢气，直到不再吸氢为止。降温排压后，过滤出催化剂，滤液减压蒸除溶剂得粗品，减压蒸馏，冷却固化得白色固体，为3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺(化合物3)，该反应如下所示：(3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的合成将步骤(2)制得的化合物3、二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和溶剂投入反应容器中，化合物3、(Boc)₂O、DMAP和溶剂的投料摩尔比为1∶1-1.5∶0.01-0.5；按化合物3重量计，2-20倍溶剂。室温下反应，TLC监测反应结束。蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，冷却后固化，得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯(化合物4)，该反应如下所示：(4)妥曲珠利的合成将步骤(3)制得的化合物4、甲基脲和丙酮投入反应容器中，回流反应6-10小时。冷 却，滤除未反应的甲基脲，蒸除溶剂，溶于少量碳酸二乙酯中，待用。将金属钠剪成小颗粒投入无水醇类和碳酸二乙酯的混合液中，搅拌并加热至钠完全消失，蒸除多余的醇类，将前述待用反应液滴入该反应物中，该反应中，化合物4、甲基脲、钠和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1-1.2∶2-4∶3-15，化合物4和丙酮的摩尔比为1∶5-10。先常温下反应1-6小时，再升温至80-120℃，回流反应8-16小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倒入冰水中，用盐酸中和至pH 7-8，有白色固体析出，过滤，烘干，醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率70-90％，该反应如下：