一种培美曲塞二钠中间体，其制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法

摘要

本发明涉及一种培美曲塞二钠中间体、该中间体的制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法，所述中间体为(2-{4-[3-(2，4-二氨基-6-氧基-1，6-二氢-嘧啶-5-基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基-丙基]苄胺}戊二酸钠)。该中间体的合成路线中，首先使4-溴苯甲酸或4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯发生缩合反应，然后经Hack反应，4位溴被取代形成4位的丁醛，再选择性溴代，转化为2-溴代丁醛，之后，利用醛基与乙二醇的缩合反应将醛基保护起来，并进一步合成嘧啶环即得所述的中间体。该中间体再通过一次酸水解闭环反应和一次氢氧化钠成盐即得培美曲塞二钠。利用本发明制备培美曲塞二钠，不仅收率高、成本低且操作简单，适于工业化生产。

主权项

1.一种由培美曲塞二钠中间体制备培美曲塞二钠的方法，其特征在于：包括如下步骤：a、使所述的中间体在无机酸的作用下，发生水解闭环反应得到式(II)表示的化合物；式(II)b、使式(II)表示的化合物在氢氧化钠溶液中发生成盐反应即得培美曲塞二钠；所述培美曲塞二钠中间体通过如下合成路线合成：上述方程式中，X为溴或碘，DBBA为5，5-二溴巴比妥酸，步骤(1)的具体过程为：将等摩尔量的4-溴苯甲酸/4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯加入反应瓶中，然后加入溶剂二氯甲烷和催化剂羰基二咪唑得到反应液，使反应液在-5～0℃保温反应2～4小时，最后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得白色产物即为化合物(1)；步骤(6)的具体过程为：依次将化合物(5)、盐酸胍以及乙醇钠溶液加入到反应瓶中，加热回流2～4小时，冷却，过滤保留滤饼即得培美曲塞二钠中间体，所述的化合物(5)与盐酸胍的摩尔投料比为1∶1～1.1。