评估肝毒性的工具和方法

摘要

本发明涉及化合物风险分级的毒理学评估领域。具体来说，本发明涉及诊断肝毒性的方法。其还涉及测定化合物能否在受试者中诱导所述肝毒性的方法和鉴别用来治疗肝毒性的药物的方法。而且，本发明涉及包含至少5种代谢产物的特征值的数据集、包含所述数据集的数据存储介质以及用于诊断肝毒性的系统和设备。最后，本发明还涉及代谢产物组或用于其测定的工具在制备用来诊断受试者肝毒性的诊断设备或组合物中的用途。对于每种性别，公开了不同的代谢组模式，即不同组别的分析物。肝毒性标记物主要选自游离脂肪酸，但还包括各种磷脂酰胆碱、羟苯基丙酮酸、α-生育酚、胆固醇、肌醇-2-单磷酸酯、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、18:1Lyso磷脂酰胆碱、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、磷酸甘油酯、磷酸酯、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、二酰基甘油酯和三酰基甘油酯。

主权项

诊断肝毒性的方法，该方法包括：(a)在疑似患有肝毒性的雄性受试者的测试样品中测定至少5种下列分析物的量：4‑羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式‑[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α‑生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇‑2‑单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4‑羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3‑磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2‑二油酰基‑sn‑甘油基‑3‑磷脂酰基‑L‑丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，或者在疑似患有肝毒性的雌性受试者的测试样品中测定至少下列分析物的量：3‑磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式‑[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4‑羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14‑甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5‑甲氧基鞘氨醇、赤式‑鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2‑二油酰基‑sn‑甘油基‑3‑磷脂酰基‑L‑丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱，和(b)将在步骤(a)中测定的量与参考值进行比较，据此诊断肝毒性。