盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺

摘要

本发明公开了一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，工艺步骤包括以下四步：(1)以7-氨基-氢头孢烷酸和AE活性酯为原料，7-氨基-氢头孢烷酸通过有机溶剂溶解后与AE活性酯反应；在室温下进行搅拌反应；(2)将步骤(1)制备的头孢唑肟通过有机溶剂溶解后与碘甲酯进行搅拌反应；(3)将步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯通过有机溶剂溶解后与叔丁氧羰基-丙氨酸反应；(4)将步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯以甲醇为溶剂，与HCl/甲醇溶液反应，反应制得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯。本发明具有原料廉价易得，反应条件温和，纯度可靠，收率较高，降低了生产所需成本，适合工业化生产的特点。

主权项

一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特征在于工艺步骤包括以下四步：(1)以7‑氨基‑氢头孢烷酸和AE活性酯为原料，7‑氨基‑氢头孢烷酸通过有机溶剂溶解后与AE活性酯反应；在室温下进行搅拌反应，然后通过水和醋酸乙酯为洗液进行抽洗，水层调节pH值在5‑6后，过滤，干燥得到固体头孢唑肟；所述的7‑氨基‑氢头孢烷酸和AE活性酯加入量的摩尔比为1∶1.0‑1∶4.0；有机溶剂采用丙酮、乙腈、甲醇中的一种；水和醋酸乙酯的加入量的体积比为1∶1‑3；且采用6N‑12N的盐酸调节pH值；搅拌反应时间为5‑8小时；(2)将步骤(1)制备的头孢唑肟通过有机溶剂溶解后与碘甲酯进行搅拌反应；然后通过醋酸乙酯进行提取，有机层用碳酸氢钠和亚硫酸氢钠为洗液进行轶洗，之后通过干燥，减压得到固体头孢唑肟匹戊酯；所述的头孢唑肟与碘甲酯加入量的摩尔比为1∶0.8‑2；步骤(2)中有机溶剂采用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、CH2Cl2中的一种；且头孢唑肟要冷却到0℃再与碘甲酯反应；搅拌反应时间为3‑6小时；所述的轶洗就是指依次用质量百分比浓度为1％的碳酸氢钠和质量百分比浓度为1％的亚硫酸氢钠溶液洗，重复各洗三次；(3)将步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯通过有机溶剂溶解后与叔丁氧羰基‑丙氨酸反应；再以二环己基碳二亚胺和乙醚为溶剂，反应后进行浓缩，然后加乙醚固化剂析出固体后真空干燥，制得固体N‑叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯；所述的头孢唑肟匹戊酯与叔丁氧羰基‑丙氨酸加入量的摩尔比为：1∶1.0‑6.8；有机溶剂采用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、CH2Cl2中的一种；且步骤(3)中反应时间为4‑10小时；(4)将步骤(3)制备的N‑叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯用酯类或醇类的有机溶剂溶解，加入HCL/甲醇，HCL/异丙醇，HCL/乙醚，HCL/乙酸乙酯溶液中的一种溶液反应，用乙醚抽滤，固化，固状物用甲醇溶解，加入一定量的异丙醚结晶，搅拌得浅黄色产品，过滤，干燥，得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯；所述的每1g N‑叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯中加入0.5‑10ml HCL/甲醇，HCL/异丙醇，HCL/乙醚，HCL/乙酸乙酯溶液中的一种；且反应温度‑5℃，反应时间为2小时，搅拌时间为1小时。