发明名称 PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TAQUIQUININA DE HIDROISOINDOLINA.
摘要 Un procedimiento para fabricar antagonistas del receptor de taquiquinina de hidroisoindolina de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (3) ciclopentenona, que está sin sustituir o sustituida con halógeno, hidroxilo o metilo (4) -(CO)-alquilo C1-6, (5) -(CO)-NH2, (6) -(CO)-NHalquilo C1-6, y (7) -(CO)-N(alquil C1-6)(alquilo C1-6); X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) flúor, y (3) metilo; que comprende: Etapa (a) hacer reaccionar un ácido fenilacético de Fórmula (2) con SOCl2 en un disolvente aprótico opcionalmente en presencia de un primer catalizador para proporcionar un compuesto de Fórmula (3) Etapa (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con NHMeOMe en presencia de una base inorgánica acuosa para proporcionar una amida de Weinreb de Fórmula (4) Etapa (c) hacer reaccionar la amida de Weinreb de Fórmula 4 con un reactivo de Grignard adecuado en un segundo disolvente aprótico seguido de una primera inactivación con Ac2O y una segunda inactivación con un ácido inorgánico acuoso para proporcionar una enona de Fórmula (5) Etapa (d) hacer reaccionar la enona de Fórmula (5) con un reactivo de silano en un tercer disolvente aprótico y una base orgánica para proporcionar un dieno de Fórmula (6) Etapa (e) hacer reaccionar un dieno de Fórmula (6) con un fumarato de Fórmula (7) en la que R es (-)-metilo y un ácido de Lewis en un disolvente no polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (8) *Etapa (f) hidrolizar un compuesto de Fórmula (8) con reactivos de hidrólisis adecuados en un disolvente orgánico polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (9) Etapa (g) reducir la funcionalidad de cetona del compuesto de Fórmula (9) con un primer agente reductor, seguido de reducción de CO2R con un segundo agente reductor en un disolvente aprótico para proporcionar un triol de Fórmula (10) Etapa (h) hacer reaccionar el triol de Fórmula (10) con un cloruro de alquilsulfonilo en presencia de una base orgánica para proporcionar un compuesto de Fórmula (11) en la que R 2 es metilo, etilo o propilo, Etapa (i) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) con un compuesto de Fórmula (12) en presencia de un catalizador ácido en un disolvente aprótico para producir un compuesto de Fórmula (13) Etapa (j) ciclar el compuesto de Fórmula (13) con alilamina en un disolvente polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (14) Etapa (k) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (14) con un tercer catalizador seguido de la adición de ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (15) opcionalmente en forma de una sal de ácido; Etapa (l) hacer reaccionar la sal de ácido del compuesto de Fórmula (15) con un reactivo de funcionalización en un disolvente polar para proporcionar el compuesto de Fórmula (I)
申请公布号 ES2360607(T3) 申请公布日期 2011.06.07
申请号 ES20060786450T 申请日期 2006.07.07
申请人 MERCK SHARP & DOHME CORP. 发明人 KUETHE, JEFFREY;YIN, JINGJUN;HUFFMAN, MARK;JOURNET, MICHEL
分类号 C07D209/44 主分类号 C07D209/44
代理机构 代理人
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