制备4,5-二氨基莽草酸的方法

摘要

本发明涉及制备式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法，其中R¹、R^1’彼此独立地是H或烷基，R²是烷基，且R³、R⁴彼此独立地是H或烷酰基，条件是R³和R⁴不都为H。式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物、尤其是(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯及其可药用加成盐是病毒神经氨酸酶的强效抑制剂。

主权项

1.制备式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法，其中R¹、R¹’彼此独立地是H或1至12个C原子的直链或支链烷基，R²是1至6个碳原子的直链或支链烷基，且R³、R⁴彼此独立地是H或C_1-6烷酰基，条件是R³和R⁴不都是H，其特征在于：在步骤a)中，用R²OH酯化式II的5-氨基莽草酸，形成式III化合物，其中R²如上所定义；在步骤b)中，使式III化合物与R¹C(O)R¹’反应，形成式IV的缩酮，其中R¹、R¹’和R²如上所定义；在步骤c)中，进行还原性缩酮开放，形成式V化合物，其中R¹、R¹’和R²如上所定义；在步骤d)中，转化式V的氨基醇为式VI的二氨基化合物，其中R¹、R¹’和R²如上所定义，R⁵和R⁶彼此独立地是H或氨基保护基，所述氨基保护基选自2至6个碳原子的直链或支链链烯基、苄基、三取代的甲硅烷基甲基或杂环基甲基，条件是R⁵和R⁶不都是H；在步骤e)中，酰化式VI化合物的游离氨基官能团，形成式VII的酰化的化合物，其中R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义；且在步骤f)中，还原式VII化合物为式I化合物，如果必要，形成可药用加成盐。