2-(1-氢-4-四唑)-4′- 甲基联苯及其衍生物的合成方法

摘要

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种沙坦类药物关键中间体2-(1-氢-4-四唑)-4′-甲基联苯及其衍生物的合成方法。本发明以商业易得的邻卤苯腈或邻腈基联苯衍生物为原料，在质子性溶剂中与水合肼作用，通过[3＋2]环加成反应制得2-(1-氢-4-四唑)-4′-甲基联苯及其衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。

主权项

1.一种2-(1-氢-4-四氮唑)-4′- 甲基联苯及其衍生物I的合成方法，式中R₁ 为苯基，4′- 甲基苯基，4′- 乙基苯基，4′- 丙基苯基，4′- 溴甲基苯基，4′- 氯甲基苯基，4′- 羟甲基苯基，4′- 溴苯基，4′- 氯苯基，氟、氯、溴、碘卤原子，C₃-C₆环烷基，C₂-C₆烯基，芳基或任意位置C₁-C₃取代芳基、卤代芳基、羟烷基芳基；R₂为C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，芳基；其特征在于具体步骤为：以邻氰基取代苯为原料，在质子性溶剂和酸性条件下发生对芳环氰基的亲核反应，继而在加热条件下与水合肼作用，最后在盐和酸参与下经[3＋2]环关环反应，制得芳基四氮唑及其衍生物Ⅰ，收率＞60%； 其中，亲核反应使用的溶剂为亲核质子性溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水、甲酸或乙酸，或亲核质子性溶剂与下述极性溶剂：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺的任意混合；  水合肼取代烷氧基反应的温度是回流温度；关环反应温度为-10-50℃。