同时制备3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,17-二烯和3-乙酰氧基-2^＇-氯-5-甾烯并[17,16-B]吡啶的混合物的方法

摘要

本发明涉及作为胃质子泵抑制剂的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基2′-氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的制备和生物学评价以及它们与一种临床上采用的抗胃溃疡药物奥美拉唑的比较。化合物(4)显示剂量依赖性地抑制胃壁细胞中组胺刺激的酸分泌，其IC50值与西咪替丁相当。在化合物(4)的1g/Kg体重的单剂量水平下没有观察到瑞士白化病小鼠的死亡率或行为异常。化合物(4)还显示优异的针对吲哚美辛诱发的溃疡的体内抗溃疡活性。

主权项

一种从16‑脱氢孕烯醇酮乙酸酯(1)同时制备3‑乙酰氧基‑17乙酰氨基‑16‑甲酰‑雄甾‑5，17‑二烯(4)和3‑乙酰氧基‑2′‑氯‑5‑甾烯并[17，16‑b]吡啶(5)的混合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)使式1的16‑脱氢孕烯醇酮乙酸酯与盐酸羟胺和磷酸二氢钾在质子溶剂中在回流下反应1‑2小时，然后去除溶剂并用碳酸氢钠中和得到的物质从而获得产物式2的16‑脱氢孕烯醇酮‑3‑乙酸酯‑20‑肟；(b)在0‑10℃的温度下用Vilsmeier试剂在氯仿中直接处理16‑脱氢孕烯醇酮乙酸酯‑肟(2)2‑4小时，然后用氯仿中和并萃取，并用水洗涤，然后干燥并去除溶剂，从而获得所需产物3‑乙酰氧基‑17‑乙酰氨基‑16‑甲酰‑雄甾‑5，17‑二烯(4)和3‑乙酰氧基‑2′氯‑5‑甾烯并[17，16‑b]吡啶(5)；或使上面所述式2化合物与三氯氧磷在搅拌的条件下在1‑15℃的温度下反应，从而获得作为beckmann重排产物的式3的3‑乙酰氧基‑17‑乙酰氨基‑雄甾‑5，17‑二烯，并且将上面所述式3化合物3‑乙酰氧基‑17‑乙酰氨基‑雄甾‑5，17‑二烯与三氯氧磷和二甲基甲酰胺的混合物在5‑25℃的温度下反应2‑4小时，并在水中淬灭反应混合物，从而获得3‑乙酰氧基‑17‑乙酰氨基‑16‑甲酰‑雄甾‑5，17‑二烯(4)和3‑乙酰氧基‑2′氯‑5‑甾烯并[17，16‑b]吡啶(5)的混合物，然后用氯仿中和并萃取，用水洗涤，然后干燥和去除溶剂，从而获得3‑乙酰氧基‑17‑乙酰氨基‑16‑甲酰‑雄甾‑5，17‑二烯(4)和3‑乙酰氧基‑2′氯‑5‑甾烯并[17，16‑b]吡啶(5)的所需混合物。