RHO-激酶抑制剂化合物的制备方法

摘要

本发明涉及制备通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XII、XIV和XV化合物的实用高产率合成方法。这些化合物可用作最终产物，或者可用作中间体并经进一步修饰以制备其他所需的产物，如rho-激酶抑制剂。本发明还涉及某些新型化合物和/或某些化合物的新型固体形式。

主权项

1.一种制备式VII的化合物的方法，其包括以下步骤：(a)使式I化合物、式II化合物、pKa＜5的酸与还原剂反应以形成式III的化合物；式中，Pg是保护基；n₁是1或2；n₂是1、2或3；前提是当n₁是2时，n₂是2或3；和R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；(b)使式III的化合物与酸性手性拆分剂反应以形成式IV所示的非对映异构的盐；(c)使所述非对映异构的盐与碱性水溶液反应以去除酸性手性拆分剂，然后在脱保护条件下去除保护基以形成式V的化合物；(d)使式V的化合物与式VI的化合物反应以形成式VII的化合物；式中，R₁-R₆、n₁和n₂如上定义；A是芳基或杂芳基；X是A上的0-5个取代基，其选自：羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟酰基、脲基、取代的脲基、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烷基；Q是-CH₂-、-CH₂CH₂-或缺失；和L是CHO、氯、溴、碘或O-SO₂-R₇；其中R₇是甲基、乙基、CF₃、对甲苯基、苯基或对硝基苯基。