肽、拟肽及其衍生物、它们的生产方法以及它们用于制备治疗和/或预防活性的药物组合物的用途

摘要

本发明涉及以下通式I的肽、拟肽及其衍生物以及它们的生理上可接受的盐：H2N-GHRPX1X2X3-β-X4X5X6X7X8X9X10-X11(I)，其中X1-X10表示20种遗传编码的氨基酸之一，其中X8、X9和X10单独地或共同地也可以表示单个化学键，X11表示：OR1，其中R1是氢或(C1-C10)烷基，NR2R3，其中R2和R3相同或不同，表示氢、(C1-C10)烷基，或残基W-PEG5-60K，其中PEG残基通过合适的间隔物W连接至N-原子，或残基NH-Y-Z-PEG5-60K，其中Y表示单个化学键或选自S、C、K或R的遗传编码的氨基酸，且其中Z表示间隔物，通过它可以连接聚乙二醇(PEG)-残基，且其中另外地，β表示遗传编码的或非遗传编码的氨基酸，或拟肽元件，其具有诱导肽主链的弯曲或回转的附加性能。这样的氨基酸包括但不限于：L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-羟脯氨酸、D-羟脯氨酸、L-(O-苄基)-羟脯氨酸、D-(O-苄基)-羟脯氨酸、L-(O-叔丁基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基-甲基)-羟脯氨酸、4-(O-苯基)-羟脯氨酸、4-(4-苯基-苄基)-脯氨酸、顺式-3-苯基-脯氨酸、顺式-4-苯基-脯氨酸、反式-4-苯基-脯氨酸、顺式-5-苯基-脯氨酸、反式-5-苯基-脯氨酸、4-苄基-脯氨酸、4-溴苄基-脯氨酸、4-环己基-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、L-四氢异喹啉-2-甲酸(L-Tic)、八氢-吲哚-2-甲酸(Oic)的所有非对映异构体和1-氮杂-双环[3，3，0]辛烷-2-甲酸的所有非对映异构体或选自拟肽残基的残基。

主权项

1.以下通式I的肽、拟肽及其衍生物以及它们的生理学可接受的盐：H₂N-GHRPX₁X₂X₃-β-X₄X₅X₆X₇X₈X₉X₁₀-X₁₁(I)，其中X₁-X₁₀表示20种遗传编码的氨基酸之一，其中X₈、X₉和X₁₀单独地或共同地也可以表示单个化学键，X₁₁表示：OR₁，其中R₁是氢或(C₁-C₁₀)烷基，NR₂R₃，其中R₂和R₃相同或不同，表示氢、(C₁-C₁₀)烷基，或残基-W-PEG_5-60K，其中PEG残基通过合适的间隔物W连接至N-原子，或残基NH-Y-Z-PEG_5-60K，其中Y表示单个化学键或选自S、C、K或R的遗传编码的氨基酸，且其中Z表示间隔物，通过它可以连接聚乙二醇(PEG)-残基，且其中另外地，β表示遗传编码的或非遗传编码的氨基酸或拟肽元件，其具有诱导肽主链的弯曲或回转的附加性能，所述氨基酸包括但不限于：L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-羟脯氨酸、D-羟脯氨酸、L-(O-苄基)-羟脯氨酸、D-(O-苄基)-羟脯氨酸、L-(O-叔丁基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基-甲基)-羟脯氨酸、4-(O-苯基)-羟脯氨酸、4-(4-苯基-苄基)-脯氨酸、顺式-3-苯基-脯氨酸、顺式-4-苯基-脯氨酸、反式-4-苯基-脯氨酸、顺式-5-苯基-脯氨酸、反式-5-苯基-脯氨酸、4-苄基-脯氨酸、4-溴苄基-脯氨酸、4-环己基-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、L-四氢异喹啉-2-甲酸(L-Tic)、八氢-吲哚-2-甲酸(Oic)的所有非对映异构体和1-氮杂-双环[3，3，0]辛烷-2-甲酸的所有非对映异构体，或选自下述的残基：顺式-2-氨基环戊烷甲酸(顺式-Acpc)(1R，2R)-(2-氨基环戊烷甲酸((1R，2R)-Acpc)(1S，2S)-(2-氨基环戊烷甲酸((1S，2S)-Acpc)1-氨基甲基-环己烷乙酸(1-Achc)3-氨基-1-羧甲基-吡啶-2-酮(Acpo)1-氨基-环丁烷-甲酸(1-Acbc)1-氨基-环己烷-甲酸(1-Achc)顺式-4-氨基-环己烷-乙酸(4-Acha)(1R，2R)-2-氨基环己烷甲酸((1R，2R)-Achc)(1R，2S)-2-氨基环己烷甲酸((1R，2S)-Achc)(1S，2R)-2-氨基环己烷甲酸((1S，2R)-Achc)(1S，2S)-2-氨基环己烷甲酸((1S，2S)-Achc)1-氨基-环戊烷甲酸(1-Acpec)1-氨基-环丙烷甲酸(1-Acprc)4-(2-氨基乙基)-6-二苯并呋喃丙酸(Aedfp)(R，S)-1-氨基二氢化茚-1-甲酸(1-Aic)2-氨基二氢化茚-2-甲酸(2-Aic)2′-(氨基甲基)-二苯基-2-甲酸(Ambc)2-氨基甲基-苯基乙酸(Ampa)3-氨基-2-萘甲酸(Anc)4-氨基-四氢吡喃-4-甲酸(Atpc)(R，S)-2-氨基四氢化萘-2-甲酸(2-Atc)(2S，6S，9S)-6-氨基-2-羧甲基-3，8-二氮杂双环-[4，3，0]-壬烷-1，4--二酮(Acdn)(R)-3-氨基-5-羧甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(Acbt)(S)-3-氨基-5-羧甲基-2，3-二氢-1，5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(Acbo)(R，S)-3-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂-2-酮(1-Acmb)(S)-4-氨基-2-羧甲基-1，3，4，5-四氢-2H-[2]-苯并氮杂-3-酮(2-Acmb)(R，S)-3-氨基-1-羧甲基-戊内酰胺(Acmv)3-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-喹唑啉-2，4-二酮(Acq)(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-氮杂并[3，2，1-hi]-吲哚-4-酮-2-甲酸(Haic)(R，S)-3-氨基-N-1-羧甲基-2-氧代-5-环己基-1，4-苯并二氮杂(Accb)(R，S)-3-氨基-N-1-羧甲基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂(Acpb)(2S，11aS)-2-氨基-10-羧甲基-1，2，3，11a-四氢-10H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-5，11-二酮(PBD)(2S，3′S)-2-(4′-(3′-苄基-2′-氧代-哌嗪-1-基))-3-苯基-丙酸(Bppp)3-羧甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(R，S)-3-氨基-9-Boc-1，2，3，4-四氢-咔唑-3-甲酸(Thc)3-外型-氨基-双环[2.2.1]庚烷-2-外型-甲酸(Abhc)(3S)-3-氨基-1-羧甲基-己内酰胺(Accl)(S，S)-(ProLeu)螺内酰胺Phe(PLSP)2-氧代-3-氨基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬烷-9-甲酸(BTD)。